کمبریج، ماساچوست، و توکیو، 22 مارس 2022 - (JCN Newswire) - Eisai Co., Ltd. و Biogen Inc. امروز اعلام کردند که آخرین یافته ها در مورد lecanemab، یک آنتی بادی پروتوفیبریل ضد آمیلوئید بتا (Abeta) تحقیقاتی است. توسعه یافته برای درمان بیماری آلزایمر اولیه (AD)، در سمپوزیوم Abeta Targeted Therapies in AD 2 در کنفرانس بین المللی بیماری های آلزایمر و پارکینسون (AD/PD) 2022 در 15 تا 20 مارس در بارسلونا، اسپانیا و به صورت مجازی ارائه شد.
چهار سخنرانی کلیدی سمپوزیوم بررسی کردند که چگونه داده‌های اثربخشی بالینی lecanemab، نرخ کلی ناهنجاری تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید (ARIA)، روابط نشانگرهای زیستی با پیامدهای بالینی، رژیم‌های دوز بالقوه و تجویز این پتانسیل را دارند که به افراد مبتلا به AD اولیه کمک کند.
1. علم آبشار آمیلوئید و مکانیسم عمل متمایز (MoA) Lecanemab
- پروفسور لارس لانفلت BioArctic علم آبشار آمیلوئید و مطالعاتی را در مورد ارزیابی مشخصات اتصال متمایز lecanemab به آنتی بادی های ایجاد شده از توالی های ثبت شده دو آنتی بادی بالینی دیگر، aducanumab و gantenerumab ارائه کرد. این سه آنتی بادی پروفایل های اتصال متفاوتی به گونه های Abeta دارند. هر سه آنتی بادی به فیبریل ها متصل می شوند، اما با انتخاب متفاوت. Lecanemab قوی‌ترین بایندر Abeta بود و پروتوفیبریل‌ها را ترجیح می‌دهد. مشخصات الزام آور Lecanemab برای غنی سازی درک ما از ویژگی های نتایج بالینی و ایمنی بسیار مهم است. BioArctic همکاری طولانی مدت با Eisai در زمینه توسعه و تجاری سازی داروهایی برای درمان AD داشته است.
2. جنبه‌های طراحی کارآزمایی کلیدی و نتایج بالینی فاز 2b Lecanemab (مطالعه 201) کارآزمایی و برنامه افزودنی برچسب باز (OLE) در اوایل پس از میلاد
- طرح تصادفی سازی تطبیقی ابتکاری بیزی و مطالعه رژیم یافتن دوز با OLE - مطالعه 201 (منتشر شده توسط Eisai در Alz Res Therapy 13;21) به صورت آینده نگر به عنوان یک مطالعه 18 ماهه کور طراحی شد. برای تسریع برنامه توسعه، Eisai از یک طرح تطبیقی بیزی با یک نقطه پایانی اولیه بیزی 12 ماهه از پیش تعیین شده، علاوه بر تجزیه و تحلیل سنتی از پیش تعیین شده در پایان دوره درمان 18 ماهه استفاده کرد. OLE ایمنی و تحمل طولانی مدت lecanemab و اثر lecanemab را بر روی PET آمیلوئید در طی 12 ماه درمان ارزیابی کرد، که به بیماران ساده درمان (کسانی که در طول مطالعه اصلی دارونما دریافت کردند) و بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند، پرداخت. lecanemab، شامل نقاط زمانی زودتر (3 و 6 ماه) نسبت به فاز اصلی (12 و 18 ماه). طراحی مطالعه Eisai فرصتی برای بررسی بیومارکرها و اثرات بالینی توقف و راه اندازی مجدد lecanemab در طول پنج سال مسیر بیماری فراهم کرد.
- پاکسازی سریع و کامل آمیلوئید با فواید بالینی مرتبط است - با استفاده از طرح مطالعه بیزی در طیف وسیعی از دوزها، محققان توانستند به طور موثر و موثر موثرترین دوز، 10 میلی گرم بر کیلوگرم را هر دو هفته، برای ایجاد کلیرانس سریع و کامل آمیلوئید شناسایی کنند. و اثربخشی بالینی بالقوه از تقریباً 12 بیمار بدون درمان در OLE (کسانی که در مطالعه Core دارونما دریافت کردند)، بیش از 40 درصد در اوایل 3 ماهگی آمیلوئید منفی بودند و بیش از 80 درصد در 12 ماهگی با تصویر PET، آمیلوئید منفی بودند. (خواندن بصری). (1) نتایج OLE با نتایج فاز اصلی سازگار است که در آن 65٪ آمیلوئید در 12 ماهگی منفی بودند (1) و 81٪ از شرکت کنندگان در 18 ماه آمیلوئید منفی بودند که با تصویر PET (خواندن بصری) اندازه گیری شد. در 161 نفر تحت درمان با 10 میلی گرم بر کیلوگرم دوز دو هفته ای. کاهش قوی آمیلوئید در افرادی که lecanemab دریافت کردند در مطالعه Core در حالی که بدون درمان در طول دوره Gap حفظ شد. علیرغم تعداد کمی از شرکت کنندگان در OLE، یافته ها به تایید نتایج حاصل از مطالعه Core کمک می کند: lecanemab به سرعت و به طور کامل پلاک آمیلوئید را از مغز پاک کرد. مطالعه 201 mg/kg 10 را هر دو هفته به عنوان مؤثرترین دوز lecanemab بر اساس ADCOMS تعیین کرد. Lecanemab به طور بالقوه می تواند با 10mg/kg در روز اول درمان تجویز شود و در فواصل دو هفته یکبار بدون تیتراسیون ادامه یابد.
ARIA بروز، فراوانی، شدت و مدل سازی
ARIA-E یک عارضه جانبی مهم در درمان های کاهش آمیلوئید است که نظارت و مدیریت آن در طول درمان بسیار مهم است.
نرخ 201 هسته ARIA-E را مطالعه کنید
ARIA-E در گروه‌های آللی که 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر دو هفته به‌صورت دو هفته‌ای با نرخ‌های زیر تجویز می‌شدند مشاهده شد: حامل‌های ApoE4 کلی 14.3٪ (7/49)، حامل ApoE4 هموزیگوت 50.0٪ (5/10)، حامل ApoE4 هتروزیگوت 5.1٪ (2/39٪) ) و ApoE4 غیر حامل 8.0٪ (9/112). میزان کلی ARIA-E در مطالعه Core 9.9٪ (16/161) از بیماران تحت درمان با lecanemab 10 mg/kg هر دو هفته در مقایسه با 0.8٪ (2/245) از بیماران دارونما بود.
مطالعه 201 OLE ARIA-E Rates
اگرچه حامل های ApoE در گروه 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر دو هفته در مطالعه 201 Core کمتر نشان داده شدند، همه شرکت کنندگانی که وارد مطالعه 201 OLE شدند (69.4٪ از آنها حامل ApoE4 بودند) با mg/kg 10 هر دو هفته تحت درمان قرار گرفتند، و میزان ARIA با کسانی که در مطالعه بودند مطابقت داشت. مطالعه اصلی چهل و پنج شرکت کننده که در مطالعه Core دارونما دریافت کردند به OLE پیوستند. ARIA-E در گروه‌های آللی که به تازگی با mg/kg 10 هر دو هفته در OLE تحت درمان قرار گرفته‌اند، با نرخ‌های زیر مشاهده شد: حامل‌های ApoE4 کلی 12.9٪ (4/31)، حامل ApE4 هموزیگوت 25.0٪ (1/4)، حامل ApoE4 هتروزیگوت 11.1. % (3/27) و ApoE4 منفی 0.0% (0/14). در مطالعه OLE، نرخ کلی ARIA-E به شرح زیر بود: حامل های ApoE4 10.4٪ (13/125)، حامل های ApoE4 هموزیگوت 14.3٪ (4/28)، حامل های ApoE4 هتروزیگوت 9.3٪ (9/97) و ApoE4 غیر حامل 1.8٪ (1/55).
نرخ های ARIA-E ترکیب شده 201 هسته و OLE را مطالعه کنید
در هسته و OLE، ARIA-E در گروه های آللی مشاهده شد که 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر دو هفته با نرخ های زیر تجویز می شدند: حامل های ApoE4 13.8٪ (11/80)، حامل های ApoE4 هموزیگوت 42.9٪ (6/14)، حامل های ApoE4 هتروزیگوت. 7.6٪ (5/66) و ApoE غیر حامل 7.1٪ (9/126). میزان کلی ARIA-E 9.7٪ (20/206) از بیماران تحت درمان با lecanemab 10 mg/kg هر دو هفته بود.
ARIA-E نرخ فرکانس و شدت
در مطالعه Core و OLE، اکثر رویدادهای ARIA-E در 3 ماه اول درمان رخ دادند (75٪ [12/16]) و در عرض 4 ماه پس از شروع برطرف شدند. برای اکثر بیماران، شدت رادیوگرافی خفیف یا متوسط بود. شدت رادیوگرافی شدید در 1.2٪ (2/161) از بیماران گزارش شد. اکثریت ARIA-E بدون علامت بود. با علامت ARIA-E در 1.9٪ (3/161) از بیماران گزارش شده است. علائم گزارش شده در ارتباط با ARIA-E شامل سردرد، اختلال بینایی، گیجی، آفازی بود. یک مورد ARIA-E مرتبط با تشنج در مطالعه Core و OLE تا به امروز وجود داشته است.
مدل مواجهه-پاسخ پیش بینی و مشاهده شده ARIA-E در مقابل Cmax برای APOE 4
مدل قرار گرفتن در معرض PK/PD-ARIA-E از مطالعه Core با استفاده از داده‌های همه دوزها ایجاد شد و نشان داد که ARIA-E عمدتاً توسط Cmax هدایت می‌شود. ژنوتیپ ApoE4 یک متغیر کمکی قابل توجه در مدل است. مدل PK/PD ARIA-E را با Cmax در دوز mg/kg 10 دوهفته‌ای در مطالعه Core توسط گروه آلل به صورت زیر پیش‌بینی کرد: حامل‌های ApoE4 هموزیگوت 22.5٪، حامل ApoE4 هتروزیگوت 6.8٪ و ApoE4 غیر حامل 5.4٪. علاوه بر مدل‌سازی پیش‌بینی‌کننده ARIA-E توسط Cmax در مطالعه Core، ARIA-E مشاهده‌شده را در OLE تأیید کرد. با توجه به مجموعه داده های کوچک برای بیماران هموزیگوت ApoE4، این در کارآزمایی بالینی Eisai's Clarity AD فاز 3 ارزیابی خواهد شد.
نرخ های ARIA-H
در مطالعه Core، بروز در حامل های هموزیگوت ApoE4 بیشتر از حامل های هتروزیگوت ApoE4 و غیر حامل بود. ARIA-H در 6.2٪ (10/161) از بیماران تحت درمان با lecanemab 10 mg/kg هر دو هفته در مقایسه با 4.9٪ (12/245) از بیماران دارونما مشاهده شد. میزان ARIA-H در حاملان ApoE4 (12.2٪ [6/49] در مقابل دارونما 5.2٪ [9/174])، نسبت به غیر حامل ApoE 4 (3.6٪ [4/112] در مقابل دارونما 4.2٪ [ 3/71]). همه بیماران مبتلا به ریز خونریزی یا سیدروز سطحی بدون علامت بودند. یک گزارش از ماکروموراژی علامت دار مغزی وجود دارد. این داده ها فرضیه ساز هستند و در Clarity AD بیشتر مورد ارزیابی قرار خواهند گرفت.
3. فاز 2b (مطالعه 201) نتایج نشانگر زیستی مطالعه اولیه Lecanemab، همبستگی با نتایج بالینی و دوز نگهداری بالقوه کمتر مکرر
- Abeta42/40 و P-Tau181 بیومارکرهای پلاسما هستند که تغییرات متوالی در پیشرفت AD را نشان می دهند. Lecanemab بر روی این بیومارکرهای پلاسما تأثیر دارد زیرا کاهش پلاک آمیلوئید مربوط به آمیلوئید محلول و P-Tau است. Lecanemab دارای کاهش وابسته به دوز و زمان پلاک های آمیلوئید با افزایش همبستگی Abeta42/40 پلاسما و کاهش P-Tau181 پلاسما است. تغییرات در پلاسما Abeta42/40 و P-Tau18 نیز با تغییر از مقیاس درجه بندی دمانس بالینی بالینی مجموع جعبه ها (CDR-SB) مرتبط است. در مطالعه Core، یک همبستگی در تغییر نسبت به PET SUVR آمیلوئید PET SUVR و نسبت Abeta42/40 پلاسما و P-tau181 پلاسما در 18 ماهگی مشاهده شد که نشان می‌دهد نشانگرهای زیستی پلاسما به طور بالقوه می‌توانند به اندازه‌گیری تغییرات بالینی کمک کنند.
- هنگامی که درمان با lecanemab در پایان مطالعه Core قطع شد، تغییرات در پلاسما Abeta42/40 (47%)، P-Tau18 (24%)، و آمیلوئید PET SUVR (21%)، به تدریج شروع به معکوس کردند که نشان دهنده توقف است. درمان پیش از موعد ممکن است به طور بالقوه اجازه تجمع مجدد آسیب شناسی را بدهد. ممکن است بر اساس داده‌ها و مدل‌سازی، درمان نگهداری کمتر مکرر برای جلوگیری از تجمع مجدد امکان‌پذیر باشد. Eisai دوز نگهدارنده را در مطالعه زیر جلدی مطالعه 201 OLE بیشتر بررسی خواهد کرد، که دوز جایگزین را هر 4 هفته یا هر 12 هفته ارزیابی می کند.
- افزایش شواهد قوی نقش پلاک‌های آمیلوئید را در ایجاد اختلال در تنظیم تاو برجسته می‌کند و محققان درمان تاو را با حذف یک عامل کلیدی دیشومئوستاز تاو (آمیلوئید) بهینه می‌کنند. به همین دلیل، واحد آزمایشات شبکه آلزایمر غالباً ارثی (DIAN-TU)، به رهبری دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، lecanemab را به عنوان درمان ضد آمیلوئید ستون فقرات برای ترکیب ضد تاو برای جزء در حال انجام تاو انتخاب کرد. مطالعه بالینی NexGen، که به تلاش های ثبت نام ادامه می دهد.
4. به روز رسانی در مورد توسعه بالینی Lecanemab، از جمله فرمول زیر جلدی جدید
دکتر مایکل ایریزاری، معاون ارشد تحقیقات بالینی و معاون مدیر ارشد بالینی Eisai، به‌روزرسانی‌هایی را در مورد آزمایش‌های بالینی کلیدی lecanemab ارائه کرد.
– فاز 3 Clarity AD: طراحی ابتکاری بیزی مطالعه فاز 2b با دامنه دوز قوی lecanemab به Eisai اجازه داد تا فاز 3 کارآزمایی بالینی تاییدی Clarity AD را برای تأیید کارایی بالینی و ایمنی lecanemab در اوایل پس از میلاد طراحی کند. ثبت نام با 1,795 شرکت کننده در سراسر جهان کامل شده است. علاوه بر این، استراتژی استخدام Eisai برای کارآزمایی بالینی Clarity AD گنجاندن بیشتر جمعیت‌های قومی و نژادی در ایالات متحده را تضمین کرد، که در نتیجه تقریباً 25٪ از کل ثبت نام‌شدگان ایالات متحده شامل اسپانیایی‌ها (22.5%) و آمریکایی آفریقایی‌تبار (4.5%) با افراد اولیه زندگی می‌کردند. پس از میلاد، که منعکس کننده جمعیت مدیکر ایالات متحده است. بازخوانی در پاییز 2022 انجام می شود.
– AHEAD3-45 فاز 3 مطالعه در پیش بالینی AD: تا مارس 2022، بیش از 2,900 نفر غربالگری شدند که در نتیجه 287 شرکت کننده ثبت نام کردند.
- Clarity AD Subcutaneous Substudy: Eisai در حال توسعه یک فرمول زیر جلدی از lecanemab با پتانسیل تجویز در خانه توسط بیمار یا مراقب از طریق یک انژکتور خودکار با تجویز سریعتر از فرمول IV (کمتر از 15 ثانیه تزریق SC در مقابل ~ 1 ساعت) است. تزریق). مدل‌سازی PK/PD مطالعه 201 نشان می‌دهد که میانگین غلظت lecanemab (Cave) پاکسازی آمیلوئید را پیش‌بینی می‌کند در حالی که حداکثر غلظت lecanemab (Cmax) نرخ ARIA-E را پیش‌بینی می‌کند. از آنجایی که تزریق زیر جلدی منجر به کاهش Cmax می شود، فرض بر این است که دوز SC با Cave قابل مقایسه با mg/kg 10 IV کاهش آمیلوئید مشابهی با احتمال کاهش بروز ARIA-E نسبت به IV اما کمتر از نصف میزان ARIA-E در IV دارد. . Eisai در حال ارزیابی فرمول SC در Clarity AD OLE است.
ارائه‌های دعوت‌شده lecanemab در AD/PD بینش‌های جدید و هیجان‌انگیزی در مورد چگونگی تفاوت مکانیسم اثر آنتی‌بادی‌های ضد آمیلوئید در مرحله آخر و اینکه چگونه ممکن است با ارائه یک رژیم دوز کمتر و درازمدت به ساده‌تر شدن سفر بیمار کمک کند، ارائه می‌کند. لین کرامر، MD، مدیر ارشد بالینی، گروه تجاری نورولوژی، Eisai گفت. هدف Eisai این است که این نوآوری‌های بالقوه را برای افرادی که با اوایل AD و ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی زندگی می‌کنند، در سریع‌ترین زمان ممکن به ارمغان بیاورد، زیرا ما برای انجام مأموریت مراقبت از سلامت انسانی خود تلاش می‌کنیم.»
Lecanemab به ترتیب در ژوئن و دسامبر 2021 توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) نام‌های درمانی پیشرفت و مسیر سریع را دریافت کرد. Eisai پیش‌بینی می‌کند که ارائه نرم‌افزار مجوز بیولوژیک توسط lecanemab برای درمان اوایل AD به FDA تحت مسیر تأیید تسریع‌شده، تکمیل شود. Eisai انتظار دارد این ارسال متحرک را در سه ماهه اول سال مالی 2022، که از 1 آوریل 2022 آغاز می‌شود، تکمیل کند. ژاپن در مارس 2022. علاوه بر این، بازخوانی فاز 3 کارآزمایی بالینی تاییدی Clarity AD در پاییز 2022 انجام خواهد شد. Eisai به عنوان پیشرو در توسعه lecanemab و ارائه‌های نظارتی در سطح جهانی عمل می‌کند و هر دو شرکتی که محصول را تجاری می‌کنند و به صورت مشترک تبلیغ می‌کنند. و عیسی دارای اختیار تصمیم گیری نهایی است.
این نسخه کاربردهای تحقیقاتی یک عامل در توسعه را مورد بحث قرار می‌دهد و به منظور انتقال نتیجه‌گیری در مورد اثربخشی یا ایمنی نیست. هیچ تضمینی وجود ندارد که چنین عامل تحقیقاتی توسعه بالینی را با موفقیت کامل کند یا تأییدیه مقامات بهداشتی را دریافت کند.
(1) Swanson C.et all، نوامبر، 9-12، 2021، کارآزمایی های بالینی در مورد بیماری آلزایمر نشست سالانه، Lecanemab: ارزیابی اثرات بالینی، ارتباط پلاسما Abeta 42/40 نسبت با تغییرات در مغز آمیلوئید PET. و ایمنی از هسته اصلی و توسعه برچسب باز فاز 2 مطالعه اثبات مفهوم، BAN2401-G000-201، در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر اولیه.
تماس با ما:
تماس با رسانه ها:
Eisai Co.، Ltd.
روابط عمومی
+81-(0)3-3817-5120
Eisai Inc. (ایالات متحده) لیبی هولمن
+ 1-201-753-1945
[ایمیل محافظت شده]
تماس با سرمایه گذار:
Eisai Co.، Ltd.
اداره روابط سرمایه گذاران
+81-(0)70-8688-9685
تماس با رسانه ها:
شرکت بیوژن اشلی کاس
+ 1-908-205-2572
[ایمیل محافظت شده]
تماس با سرمایه گذار:
Biogen Inc. Mike Hencke
+ 1-781-464-2442
[ایمیل محافظت شده]
برای اطلاعات بیشتر، https://www.eisai.com/news/2022/pdf/enews202221pdf.pdf.
حق چاپ 2022 JCN Newswire. تمامی حقوق محفوظ است. www.jcnnewswire.comEisai Co., Ltd. و Biogen Inc. امروز اعلام کردند که آخرین یافته ها در مورد lecanemab، آنتی بادی پروتوفیبریل ضد آمیلوئید بتا (Abeta) که برای درمان بیماری آلزایمر اولیه (AD) ساخته شده است، ارائه شده است. در سمپوزیوم Abeta Targeted Therapies in AD 2 در کنفرانس بین المللی بیماری های آلزایمر و پارکینسون 2022 (AD/PD) 15 تا 20 مارس در بارسلونا، اسپانیا و به صورت مجازی.
