Da quando i virus vennero alla luce alla fine del 1800, gli scienziati li hanno distinti dal resto della vita. I virus erano molto più piccoli delle cellule e all’interno del loro involucro proteico contenevano poco più che geni. Non potevano crescere, copiare i propri geni o fare granché. I ricercatori presumevano che ogni virus fosse una particella solitaria che vagava solitaria per il mondo, in grado di replicarsi solo se si imbatteva nella cellula giusta che poteva accoglierlo.

Questa semplicità è stata in primo luogo ciò che ha attratto molti scienziati verso i virus, ha affermato Marco Vignuzzi, virologo presso l'Agenzia di Singapore per i laboratori sulle malattie infettive di scienza, ricerca e tecnologia. “Stavamo cercando di essere riduzionisti”.

Questo riduzionismo ha dato i suoi frutti. Gli studi sui virus sono stati cruciali per la nascita della biologia moderna. Non avendo la complessità delle cellule, hanno rivelato regole fondamentali su come funzionano i geni. Ma il riduzionismo virale ha avuto un costo, ha detto Vignuzzi: presupponendo che i virus siano semplici, ci si rende ciechi davanti alla possibilità che possano essere complicati in modi che ancora non si conoscono.

Se, ad esempio, si pensa ai virus come a pacchetti isolati di geni, sarebbe assurdo immaginarli dotati di una vita sociale. Ma Vignuzzi e una nuova scuola di virologi che la pensano allo stesso modo non pensano affatto che sia assurdo. Negli ultimi decenni hanno scoperto alcune strane caratteristiche dei virus che non hanno senso se i virus sono particelle solitarie. Stanno invece scoprendo un mondo sociale di virus meravigliosamente complesso. Questi sociovirologi, come a volte si definiscono i ricercatori, credono che i virus abbiano senso solo come membri di una comunità.

Certo, la vita sociale dei virus non è proprio come quella delle altre specie. I virus non pubblicano selfie sui social media, non fanno volontariato presso i banchi alimentari né commettono furti di identità come fanno gli esseri umani. Non combattono con gli alleati per dominare una truppa come i babbuini; non raccolgono il nettare per nutrire la loro regina come le api; non si congelano nemmeno in tappetini viscidi per la loro difesa comune come fanno alcuni batteri. Tuttavia, i sociovirologi credono che i virus lo facciano imbrogliare, cooperare e interagire in altri modi con i loro compagni virus.

Il campo della sociovirologia è ancora giovane e piccolo. Nel 2022 si è svolto il primo convegno dedicato alla vita sociale dei virus, e il secondo avrà luogo questo giugno. Saranno presenti in totale 50 persone. Tuttavia, i sociovirologi sostengono che le implicazioni del loro nuovo campo potrebbero essere profonde. Malattie come l’influenza non hanno senso se pensiamo ai virus isolati l’uno dall’altro. E se riusciamo a decifrare la vita sociale dei virus, potremmo essere in grado di sfruttarla per combattere le malattie che alcuni di essi creano.

Sotto i nostri nasi

Alcune delle prove più importanti della vita sociale dei virus sono rimaste in bella vista per quasi un secolo. Dopo la scoperta del virus dell’influenza all’inizio degli anni ’1930, gli scienziati scoprirono come far crescere le riserve del virus iniettandolo in un uovo di gallina e lasciandolo moltiplicare al suo interno. I ricercatori potrebbero quindi utilizzare i nuovi virus per infettare animali da laboratorio a scopo di ricerca o iniettarli in nuove uova per continuare a far crescere nuovi virus.

Alla fine degli anni ’1940, il virologo danese Preben von Magnus stava coltivando virus quando notò qualcosa di strano. Molti dei virus prodotti in un uovo non potevano replicarsi quando venivano iniettati in un altro. Al terzo ciclo di trasmissione, solo un virus su 10,000 potrebbe ancora replicarsi. Ma nei cicli successivi, i virus difettosi divennero più rari e quelli che si replicarono si ripresero. Von Magnus sospettava che i virus che non potevano replicarsi non avessero finito di svilupparsi, e così li definì “incompleti”.

Negli anni successivi, i virologi chiamarono il boom e il crollo dei virus incompleti “effetto von Magnus”. Per loro era importante, ma solo come problema da risolvere. Poiché nessuno aveva visto virus incompleti al di fuori di una cultura di laboratorio, i virologi hanno pensato che fossero artificiali e hanno escogitato dei modi per sbarazzarsene.

"Devi eliminarli dalle scorte di laboratorio perché non vuoi che interferiscano con i tuoi esperimenti", ha detto Sam Díaz-Muñoz, virologo dell'Università della California, Davis, ricordando l'opinione comune in questo campo. "Perché questo non è 'naturale.'"

I ricercatori negli anni ’1960 osservarono che i genomi virali incompleti erano più corti di quelli dei virus tipici. Questa scoperta ha rafforzato l’opinione di molti virologi secondo cui i virus incompleti erano stranezze difettose, prive dei geni necessari per replicarsi. Ma negli anni 2010, una tecnologia di sequenziamento genica poco costosa e potente ha reso chiaro che i virus incompleti erano in realtà abbondanti all’interno dei nostri corpi.

In uno studio, pubblicato nel 2013, i ricercatori dell’Università di Pittsburgh hanno tamponato il naso e la bocca di persone malate di influenza. Hanno estratto il materiale genetico dai virus dell'influenza nei campioni e scoperto che ad alcuni virus mancavano i geni. Questi virus rachitici sono nati quando le cellule infette hanno copiato erroneamente il genoma di un virus funzionale, saltando accidentalmente tratti di geni.

Altri studi hanno confermato questa scoperta. Hanno anche rivelato altri modi in cui possono formarsi virus incompleti. Alcuni tipi di virus, ad esempio, portano genomi confusi. In questi casi, una cellula infetta ha iniziato a copiare un genoma virale solo per invertirlo parzialmente e quindi copiare il genoma all’indietro fino al punto di partenza. Altri virus incompleti si formano quando le mutazioni interrompono la sequenza di un gene in modo che non possa più produrre una proteina funzionale.

Questi studi hanno demolito la vecchia ipotesi secondo cui i virus incompleti di von Magnus erano solo un artefatto di esperimenti di laboratorio. "Sono una parte naturale della biologia dei virus", ha detto Díaz-Muñoz.

La scoperta di virus incompleti nei nostri corpi ha ispirato una nuova ondata di interesse scientifico nei loro confronti. L’influenza non è unica: molti virus si presentano in forme incomplete. Costituiscono la maggior parte dei virus riscontrati nelle persone malate di infezioni come il virus respiratorio sinciziale (RSV) e il morbillo.

Gli scienziati hanno anche escogitato nuovi nomi per i virus incompleti di von Magnus. Alcuni le chiamano “particelle interferenti difettose”. Altri li chiamano “genomi virali non standard”.

Díaz-Muñoz e colleghi li chiamano con un altro nome: imbroglioni.

Una truffa virale

I virus incompleti in genere riescono a penetrare nelle cellule, ma una volta all’interno non possono replicarsi da soli. Mancano di alcuni dei geni essenziali per dirottare il meccanismo di produzione delle proteine ​​del loro ospite, come quello di un enzima che copia i geni noto come polimerasi. Per replicarsi devono imbrogliare. Devono trarre vantaggio dai loro compagni virus.

Fortunatamente per gli imbroglioni, le cellule sono spesso infettate da più di un genoma virale. Se un virus funzionante si presenta nella cellula di un imbroglione, produrrà polimerasi. L'imbroglione può quindi prendere in prestito le polimerasi dell'altro virus per copiare i propri geni.

In una cellula del genere, i due virus gareggiano per produrre il maggior numero di copie del proprio genoma. L’imbroglione ha un profondo vantaggio: ha meno materiale genetico da replicare. La polimerasi copia quindi un genoma incompleto più rapidamente di uno completo.

Il loro margine diventa ancora più ampio nel corso dell’infezione, poiché i virus incompleti e quelli funzionali si spostano da una cellula all’altra. "Se sei lungo la metà, ciò non significa che ottieni un vantaggio doppio", ha detto Asher Porri, che studia l'evoluzione sociale dei virus come postdoc presso l'Università di Yale. "Ciò può significare che ottieni un vantaggio mille volte o più."

Altri virus imbroglioni hanno polimerasi funzionanti, ma non hanno i geni per creare gusci proteici che racchiudono il loro materiale genetico. Si replicano aspettando che si presenti un virus funzionale; poi insinuano il loro genoma nei gusci che produce. Alcuni studi suggeriscono che i genomi imbroglioni potrebbero essere in grado di entrare all'interno dei gusci più velocemente di quelli funzionali.

Qualunque sia la strategia utilizzata da un virus incompleto per replicarsi, il risultato è lo stesso. Questi virus non pagano il costo della cooperazione, anche se sfruttano la cooperazione di altri virus.

"Un imbroglione si comporta male da solo, fa meglio rispetto a un altro virus, e se ci sono molti imbroglioni, non c'è nessuno da sfruttare", ha detto Díaz-Muñoz. "Da una prospettiva evolutiva, questo è tutto ciò che serve per definire l'imbroglio."

L’ultima parte di quella definizione pone un enigma. Se gli imbroglioni hanno un successo così sorprendente – e in effetti lo hanno – dovrebbero portare i virus all’estinzione. Man mano che generazioni di virus escono dalle vecchie cellule e ne infettano di nuove, gli imbroglioni dovrebbero diventare sempre più comuni. Dovrebbero continuare a replicarsi finché i virus funzionali non scompaiono. Senza virus funzionanti rimasti, gli imbroglioni non possono replicarsi da soli. L’intera popolazione di virus dovrebbe essere risucchiata nell’oblio.

Naturalmente, virus come l’influenza stanno chiaramente sfuggendo a questa rapida estinzione, e quindi nella loro vita sociale deve esserci qualcosa di più di una spirale mortale di imbrogli. Carolina Lopez, virologo della Washington University School of Medicine di St. Louis, ritiene che alcuni virus che sembrano imbrogliare potrebbero in realtà svolgere un ruolo più benigno nelle società virali. Invece di sfruttare i loro compagni virus, collaborano, aiutandoli a prosperare.

“Li consideriamo parte di una comunità”, ha detto López, “in cui tutti svolgono un ruolo fondamentale”.

Prevenzione del burnout

L'iniziazione di López al mondo della sociovirologia è iniziata all'inizio degli anni 2000 quando ha studiato il virus Sendai, un agente patogeno che infetta i topi. I ricercatori sapevano da anni che due ceppi del virus Sendai si comportavano diversamente. Uno, chiamato SeV-52, è riuscito a sfuggire all’attenzione del sistema immunitario, consentendo al virus di causare un’infezione massiccia. Ma i topi infettati da un altro ceppo, SeV-Cantell, hanno sviluppato una difesa rapida e potente che li ha aiutati a riprendersi rapidamente. La differenza, hanno scoperto López e i suoi colleghi, era che SeV-Cantell produceva molti virus incompleti.

In che modo i virus incompleti attivavano il sistema immunitario dei topi? Dopo una serie di esperimenti, López e i suoi colleghi hanno stabilito che i virus incompleti provocano la comparsa di virus nelle cellule ospiti attivare un sistema di allarme. Le cellule producono un segnale chiamato interferone, che consente alle cellule vicine di sapere che è arrivato un invasore. Queste cellule possono preparare le difese contro i virus e impedire che l’infezione si diffonda a macchia d’olio attraverso i tessuti circostanti.

Questo fenomeno non era un capriccio del virus Sendai, né del sistema immunitario dei topi. Quando López e i suoi colleghi hanno rivolto la loro attenzione all’RSV, che fa ammalare oltre 2 milioni di persone ogni anno negli Stati Uniti e provoca migliaia di morti, hanno scoperto che i virus incompleti prodotti nelle infezioni naturali innescavano anche una forte risposta immunitaria da parte delle cellule infette.

Questo effetto lasciò perplesso López. Se i virus incompleti fossero imbroglioni, non avrebbe avuto senso provocare un ospite per abbreviare un'infezione. Una volta che il sistema immunitario avesse distrutto i virus funzionali, gli imbroglioni sarebbero rimasti senza vittime da sfruttare.

La Lopez ha scoperto che i suoi risultati avevano senso se osservava i virus in un modo nuovo. Invece di concentrarsi sull’idea che i virus incompleti fossero imbrogli, López iniziò a pensare a loro e ai virus funzionali come se lavorassero insieme verso l’obiettivo condiviso della sopravvivenza a lungo termine. Si rese conto che se i virus funzionali si fossero replicati in modo incontrollabile, avrebbero potuto sopraffare e uccidere il loro attuale ospite prima che potesse avvenire la trasmissione a un nuovo ospite. Sarebbe controproducente.

"È necessario un certo livello di risposta immunitaria solo per mantenere in vita l'ospite abbastanza a lungo da permetterti di andare avanti", ha detto López.

È qui che entrano in gioco i virus incompleti, ha detto. Potrebbero frenare l'infezione in modo che il loro ospite abbia la possibilità di trasmettere il virus all'ospite successivo. In questo modo, i virus funzionali e incompleti potrebbero collaborare. I virus funzionali producono il macchinario molecolare per creare nuovi virus. Nel frattempo, i virus incompleti rallentano i virus funzionali per evitare di bruciare il loro ospite, il che metterebbe fine alla corsa infettiva dell’intera comunità.

Negli ultimi anni, López e i suoi colleghi hanno scoperto che i virus incompleti possono frenare le infezioni in diversi modi. Possono, ad esempio, stimolare le cellule a rispondere come se fossero sotto stress a causa del caldo o del freddo. Parte della risposta allo stress di una cellula spegne le fabbriche di costruzione delle proteine ​​per risparmiare energia. Nel processo, arresta anche la produzione di più virus.

Christopher Brooke, virologo dell'Università dell'Illinois Urbana-Champaign, concorda con López sul fatto che i virus esistono nelle comunità. Inoltre, sospetta che i virus incompleti svolgano altri compiti nelle cellule che lui e i suoi colleghi scienziati devono ancora capire.

Brooke sta cercando prove di questi lavori nei virus dell'influenza. Un virus influenzale completo ha otto segmenti genetici, che tipicamente producono 12 o più proteine. Ma quando le cellule infette producono virus incompleti, a volte saltano la parte centrale di un gene e ricuciono l’inizio con la fine. Nonostante questo drastico cambiamento, questi geni alterati continuano a produrre proteine, ma nuove proteine ​​che potrebbero avere nuove funzioni. In uno studio pubblicato a febbraio, Brooke e i suoi colleghi scoperto centinaia di queste nuove proteine nelle cellule infette dall'influenza. Poiché queste proteine ​​sono nuove per la scienza, i ricercatori stanno cercando di capire cosa fanno. Gli esperimenti su uno di essi suggeriscono che si aggancia alle proteine ​​della polimerasi prodotte da virus intatti e impedisce loro di copiare nuovi genomi virali.

Per ora, tuttavia, gli scienziati sono in gran parte ignoranti di ciò che i virus incompleti riescono a produrre così tante strane proteine. "La mia immaginazione limitata non toccherà neanche una frazione di ciò che è possibile", ha detto Brooke. “Questa è la materia prima con cui il virus può giocare”. Ma dubita che i virus incompleti che producono tutte queste strane proteine ​​siano degli imbroglioni.

"Se davvero si comportassero come veri e propri imbroglioni, predirei che ci sarebbe una sostanziale pressione selettiva per ridurre al minimo la loro produzione", ha detto Brooke. "Eppure li vediamo continuamente."

Linee sfocate

I sociovirologi stanno ora cercando di capire quanti imbrogli e cooperazione stiano accadendo nel mondo virale. Gli scienziati che studiano il comportamento animale sanno quanto possa essere difficile. Un individuo può imbrogliare in alcune situazioni e cooperare in altre. Ed è anche possibile che un comportamento che assomiglia alla cooperazione si evolva attraverso un inganno egoistico.

Leeks concorda sul fatto che i virus incompleti possono essere parti produttive della comunità virale. Ma pensa che sia sempre importante considerare la possibilità che, anche quando sembra che stiano collaborando, in realtà stanno comunque imbrogliando. La teoria evoluzionistica prevede che gli imbrogli si verificheranno spesso nei virus, grazie ai loro minuscoli genomi. “Nei virus, il conflitto è dominante”, ha detto Leeks.

In effetti, l’imbroglio può produrre adattamenti che assomigliano alla cooperazione. Uno degli esempi preferiti di Leeks di questo conflitto nascosto è il nanovirus, che infetta piante come il prezzemolo e le fave. I nanovirus si replicano in modo sorprendente. Hanno otto geni in totale, ma ogni particella virale ha solo uno degli otto geni. Solo quando tutte le particelle di nanovirus, ciascuna portatrice di uno degli otto geni diversi, infettano contemporaneamente la stessa pianta possono replicarsi. Le cellule vegetali producono proteine ​​da tutti gli otto geni, insieme a nuove copie dei loro geni, che vengono poi confezionate in nuovi gusci.

Potresti guardare i nanovirus e vedere un caso di cooperazione da manuale. Dopotutto, i virus devono lavorare insieme affinché qualcuno di loro abbia la possibilità di replicarsi. La disposizione ricorda la divisione del lavoro di un alveare, in cui gli insetti si dividono il lavoro di raccolta del nettare, prendendosi cura delle larve e esplorando nuovi luoghi in cui l'alveare può spostarsi.

Ma Leeks e i suoi colleghi hanno scoperto come funzionano i nanovirus – e altri cosiddetti virus multipartiti - potrebbe essersi evoluto attraverso l'imbroglio.

Immaginiamo che l'antenato dei nanovirus abbia avuto inizio con tutti gli otto geni racchiusi in un unico genoma virale. Il virus ha poi prodotto accidentalmente imbroglioni incompleti che avevano solo uno dei geni. Quell’imbroglione prospererà, poiché i virus perfettamente funzionanti copieranno il suo gene. E se un secondo cheat si evolve, portando un gene diverso, otterrà lo stesso vantaggio di sfruttare i virus intatti.

Quando Porri e i suoi colleghi costruito un modello matematico per questo scenario evolutivo, hanno scoperto che i virus possono facilmente scomporsi in più cheat. Continueranno a disgregarsi finché non rimarrà più nessuno dei virus originali in grado di replicarsi da soli. I nanovirus ora possono dipendere l’uno dall’altro per la sopravvivenza, ma solo perché i loro antenati si sono liberati a vicenda. Sotto la facciata della cooperazione si nasconde un imbroglio virale.

Capire la natura delle società virali richiederà anni di ricerca. Ma risolvere il mistero potrebbe portare un enorme profitto. Una volta che gli scienziati capiranno il comportamento sociale dei virus, potrebbero essere in grado di metterli l’uno contro l’altro.

Girando le tabelle

Negli anni ’1990, i biologi evoluzionisti sono stati in grado di contribuire allo sviluppo di farmaci antivirali. Quando le persone con HIV assumevano un singolo farmaco antivirale, il virus sviluppava rapidamente la capacità di eluderlo. Ma quando i medici prescrissero invece farmaci che combinavano tre antivirali, divenne molto più difficile per i virus sfuggire a tutti. La possibilità che un virus potesse acquisire mutazioni per resistere a tutti e tre i farmaci era astronomicamente piccola. Di conseguenza, i cocktail di farmaci contro l’HIV rimangono efficaci anche oggi.

I sociovirologi stanno ora studiando se la biologia evoluzionistica possa nuovamente aiutare nella lotta contro i virus. Stanno cercando le vulnerabilità nel modo in cui i virus imbrogliano e cooperano, da poter sfruttare per fermare le infezioni. “Lo consideriamo come un ribaltamento della situazione sul virus”, ha detto Vignuzzi.

Vignuzzi e i suoi colleghi hanno testato questa idea nei topi affetti dal virus Zika. Hanno progettato virus Zika incompleti che potrebbero sfruttare spietatamente quelli funzionali. Quando hanno iniettato questi imbroglioni nei topi infetti, la popolazione di virus funzionali all’interno degli animali è crollata rapidamente. La società francese Meletios Therapeutics ha concesso in licenza i virus cheater di Vignuzzi e li ha sviluppati come potenziale farmaco antivirale per una varietà di virus.

Alla New York University, Ben tenOever e i suoi colleghi stanno progettando quello che potrebbe essere un sistema ancora più efficace per ingannare i virus dell'influenza. Stanno approfittando di una stranezza della biologia dei virus: di tanto in tanto, il materiale genetico di due virus che infettano la stessa cellula finisce per essere impacchettato in un nuovo virus. Si chiedevano se potevano creare un virus truffatore in grado di invadere facilmente il genoma di un virus influenzale funzionante.

Il team della New York University ha raccolto virus incompleti da cellule infettate dall’influenza. Da questo lotto, hanno identificato un super-imbroglione che era straordinariamente bravo a inserire i suoi geni in virus influenzali perfettamente funzionanti. Il virus ibrido risultante non riusciva a replicarsi, a causa dell'interruzione dell'imbroglio.

Per vedere come questo super-imbroglione si comporterebbe come antivirale, tenOever e i suoi colleghi lo hanno confezionato in uno spray nasale. Hanno infettato i topi con un ceppo letale di influenza e poi hanno spruzzato il super-imbroglione nel naso degli animali. Il virus super-imbroglione era così bravo a sfruttare i virus funzionali e a rallentarne la replicazione che i topi riuscirono a riprendersi dall’influenza entro un paio di settimane. Senza l'aiuto dei super-imbroglioni, gli animali morirono.

I ricercatori hanno ottenuto risultati ancora migliori spruzzando i super-imbroglioni nel naso dei topi prima che venissero infettati. I super-imbroglioni si nascondevano all'interno dei topi e attaccavano i virus influenzali funzionanti non appena arrivavano.

Poi tenOever e i suoi colleghi sono passati ai furetti per i loro esperimenti. I furetti sperimentano le infezioni influenzali più come gli esseri umani: in particolare, a differenza dei topi, i virus dell'influenza si diffondono facilmente da un furetto malato a uno sano in una gabbia adiacente. Gli scienziati hanno scoperto che lo spray nasale riduceva rapidamente il numero di virus influenzali nei furetti infetti, proprio come avevano osservato nei topi. Tuttavia, gli scienziati hanno avuto una sorpresa quando hanno esaminato i virus che i furetti infetti hanno trasmesso ad animali sani. Trasmettevano non solo virus normali ma anche super-imbroglioni nascosti nei loro gusci proteici.

Questa scoperta solleva l’allettante possibilità che i super-imbroglioni possano essere in grado di fermare la diffusione di un nuovo ceppo di influenza. Se le persone ricevessero spray di virus super-imbroglioni, potrebbero riprendersi rapidamente dalle infezioni. E se trasmettessero il nuovo ceppo virale ad altri, trasmetterebbero anche il super-imbroglione per fermarlo. "È un neutralizzatore della pandemia", ha detto tenOever.

Questo è vero almeno concettualmente. TenOever avrebbe bisogno di condurre una sperimentazione clinica sugli esseri umani per vedere se funzionerebbe come negli animali. Tuttavia, le autorità di regolamentazione hanno avuto scrupoli nell'approvare un simile esperimento, ha detto, in quanto ciò non significherebbe semplicemente fornire alle persone un farmaco che funzionerebbe sui virus nei loro corpi, ma anche uno che potrebbe diffondersi ad altri, indipendentemente dal fatto che abbiano acconsentito o meno. non. “Sembra essere il bacio della morte”, ha detto tenOever, per le sue speranze di trasformare la scienza dei virus sociali in medicina.

Díaz-Muñoz ritiene che sia giusto essere cauti nello sfruttare la sociovirologia quando abbiamo ancora tanto da imparare al riguardo. Una cosa è creare medicinali da molecole inerti. Un'altra cosa è implementare la vita sociale dei virus. “È una cosa viva e in evoluzione”, ha detto Díaz-Muñoz.