Nel XVI secolo, il cartografo belga Abraham Ortelius creò il primo atlante moderno al mondo, una raccolta di mappe che chiamò "Il teatro del mondo". Le mappe, disegnate da Ortelius e altri, dettagliavano quella che all'epoca era la migliore conoscenza dei continenti, delle città, delle montagne, dei fiumi, dei laghi e degli oceani del mondo e aiutarono a inaugurare una nuova comprensione della geografia globale.

Allo stesso modo, la creazione di atlanti cellulari – mappe di organi e corpi costruiti cellula per cellula – sta annunciando una nuova era nella nostra comprensione della biologia. Le potenti tecnologie di sequenziamento e imaging inventate nell’ultimo decennio stanno rivelando con dettagli senza precedenti la composizione degli organi e dei tessuti umani, dal pancreas e fegato alla placenta, così come quelli di altri animali come il topo e il moscerino della frutta. Con questi nuovi strumenti, i ricercatori possono rilevare le impronte digitali delle singole cellule in base ai geni che esprimono. Tali informazioni hanno rivelato distinzioni sottili e insospettate tra le cellule e hanno iniziato a chiarire come la diversità dei tipi cellulari possa essere essenziale per il sano funzionamento degli organi.

"Siamo in questo straordinario momento della scienza in cui siamo ora in grado di comprendere la composizione di questi tipi di cellule", ha affermato Steve Quake, un bioingegnere e biofisico dell'Università di Stanford che ha contribuito a sviluppare le tecnologie che rendono possibili gli atlanti cellulari. "Ha cambiato il modo in cui comprendiamo come funziona la biologia umana."

Atlante a due celle, parte del National Institutes of Health Censimento di cellule cerebrali da 250 milioni di dollari, che hanno appena pubblicato i loro risultati illustrano l'entusiasmo che ribolle nel settore. Oggi dentro Natura, una coalizione di laboratori ha pubblicato nove studi che collettivamente formano un atlante dettagliato del cervello del topo - l'atlante del cervello dei mammiferi più completo fino ad oggi. Descrive più di 5,300 tipi di cellule presenti in tutto l'organo. Il modo in cui queste cellule sono distribuite e sono correlate tra loro suggerisce molte idee interessanti sull’evoluzione del cervello dei mammiferi.

Il mese scorso, in un altro contributo fondamentale al progetto Atlante cellulare, è stato pubblicato una rete globale di collaboratori una serie di documenti in Scienze riviste che documentavano l’incredibile diversità cellulare e complessità del cervello umano. Non è un atlante completo perché gli scienziati hanno profilato solo campioni di cellule dell’organo. Tuttavia, offre la mappa più dettagliata del cervello umano mai realizzata.

Grazie a questo lavoro, è chiaro che il cervello umano contiene almeno 3,300 tipi distinti di neuroni, ciascuno dei quali esprime un diverso insieme di geni, il che suggerisce che le cellule potrebbero svolgere una gamma di funzioni leggermente diverse. Si scopre che gran parte di questa diversità si trova nelle regioni del cervello meno studiate e più antiche dal punto di vista evolutivo.

Questo atlante delle cellule cerebrali umane è solo una prima edizione. Mentre gli scienziati continuano il compito di contare e classificare ogni singola cellula del cervello, probabilmente identificheranno migliaia di ulteriori tipi di cellule.

Individuare e descrivere la varietà delle cellule è solo il primo passo. Gli scienziati devono quindi capire quali funzioni svolgono le cellule e come si incastrano tra loro. Per questo motivo, Quake e altri stanno lavorando per unire le mappe cellulari di tutto il corpo umano in un atlante cellulare completo: una mappa di riferimento olistica di un essere umano che potrebbe aiutare a distinguere quali cellule specifiche in cui i tessuti non riescono a causare varie malattie. La prima bozza dell’atlante sarà pubblicata probabilmente tra due anni circa, secondo i ricercatori che conoscono lo stato dei lavori.

Anche se è ancora agli inizi, gli scienziati prevedono che queste mappe risponderanno a domande fondamentali sulle cellule, su come funzionano e su come possono cambiare nel corso della vita di un organismo. "In un certo senso, è un po' un atto di fede, quasi allo stesso modo in cui lo è stato il Progetto Genoma Umano", ha affermato Michele Angelo, professore associato di patologia a Stanford. Tuttavia, “è un atto di fede molto giustificato”.

L'espressione unica di una cellula

Fino a pochi anni fa, sulla base dell'analisi dei nostri tessuti al microscopio, la maggior parte dei ricercatori riteneva che ciò fosse approssimativo 36 trilioni di celle in un corpo umano adulto potrebbero essere classificati solo in poche centinaia di tipi distinti: tre tipi di cellule muscolari, cellule epiteliali e fibroblastiche nella pelle, vari tipi di neuroni nel sistema nervoso, cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni e così via. Ma i successi del Progetto Genoma Umano hanno invitato i ricercatori a osservare la nostra composizione cellulare più in profondità, a livello genetico.

Le differenze nelle nostre cellule non derivano da differenze nei geni stessi: ogni cellula del tuo corpo contiene una copia del tuo DNA distintivo e i 20,000 geni che codifica per la produzione delle proteine. "Il genoma è un elenco di parti", ha detto Quake. "Non c'è modo di prevedere quali tipi di cellule escono da un dato genoma."

Per distinguere un globulo bianco da una cellula muscolare a livello molecolare, gli scienziati devono esaminare l'RNA della cellula. Le trascrizioni di RNA copiate da sequenze di DNA trasmettono le istruzioni per costruire le proteine ​​al ribosoma, il centro di costruzione delle proteine ​​della cellula. Pertanto, le trascrizioni dell'RNA contengono le informazioni su quali geni sono attivi ed espressi in una particolare cellula.

Utilizzando un potente set di strumenti genomici unicellulari, gli scienziati possono leggere questi modelli di espressione per rilevare l'impronta di una cellula. Questi strumenti sono maturati negli ultimi anni in modo che gli scienziati possano ora esaminare in modo rapido ed efficiente decine di migliaia o addirittura milioni di cellule in un singolo esperimento.

"Una volta che questo è a posto, allora non c'è più nulla che ti impedisca di creare un atlante", ha detto Quake. "Tutto è semplicemente come una cascata."

Cominciarono ad arrivare gli atlanti cellulari. Gli scienziati iniziarono esaminando l'espressione genetica nelle singole cellule organismi modello come moscerini della frutta e topi. Da allora sono passati agli umani. Nell'ultimo anno, mappe di vasi sanguigni, tumori, placenta, rene e intestino, tra gli altri tessuti, sono stati pubblicati su riviste di alto profilo. Molti di questi atlanti non solo esaminavano le identità delle cellule, ma tracciavano anche una mappa precisa della posizione di tali cellule nei tessuti: informazioni fondamentali per comprendere quali cellule potrebbero essere coinvolte nella malattia.

“La quantità di dati raccolti è strabiliante”, ha affermato Elisabetta Rea, un professore assistente di ricerca presso l'Università di Washington che non è coinvolto in alcun progetto di atlante cellulare. Ha riflettuto sulla rapidità con cui le tecnologie sono avanzate: 12 anni fa, quando era studentessa laureata alla Vanderbilt University, Rhea avrebbe esaminato l’espressione di un singolo gene nel cervello e nel fegato dei topi in via di sviluppo. Ora “siamo in grado di farlo, ma per ogni gene espresso in ogni cellula all’interno di un pezzo di tessuto”, ha detto.

Con ogni nuovo atlante cellulare, i ricercatori hanno dovuto fare i conti con quanta complessità mancavano prima. A volte, rivedendo i dati, Angelo si sentiva come se stesse guardando video di frattali in loop infinito, ha detto. "Continui a ingrandire" e lo schema va avanti all'infinito; più scopri, più ti rendi conto che c'è altro da scoprire. "Molte di queste cose sono un po' scoraggianti."

Ciò si è rivelato vero per molti organi umani, in particolare per il cervello.

Diversità strabiliante

La complessità del cervello umano, nella sua costruzione e funzione, ha limitato la nostra capacità di comprenderlo. I suoi 86 miliardi di neuroni sono minuscole scintille che animano pensieri, percezioni, sentimenti e funzioni importanti in tutto il corpo. Fabiano Theis, direttore del centro di salute computazionale di Helmholtz Monaco, che lavora su diversi progetti di atlante ma non è stato coinvolto nell'atlante del cervello, ricorda un collega che gli aveva detto che il cervello è come un organismo separato. "È come se 100 organi fossero riuniti in uno solo", ha detto.

Claudia Doege, professore associato di patologia e biologia cellulare alla Columbia University, ha fatto eco a questo punto di vista. “È necessario riunire molte persone per scavare in questo grande pasticcio”, ha detto.

Doege studia l'ipotalamo, una parte antica e fondamentale del cervello che si è evoluta per controllare le funzioni corporee di base come la temperatura corporea, la frequenza cardiaca e la fame. Nel 2020, è stata invitata ad aiutare a interpretare i dati dell’atlante cerebrale raccolti dai tessuti ipotalamici: una rara opportunità per sondare la regione del cervello campionata raramente.

È stato un “compito gigantesco”, ha detto Hanna Glover, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Doege. Imprecando a intermittenza contro il suo computer, Glover ha passato mesi a sfogliare letteratura e atlanti di riferimento per identificare i geni espressi in diverse regioni del cervello e confrontarli con i geni trovati nell'ipotalamo appena analizzato.

L’analisi ha rivelato “un’estrema diversità”, ha detto Doege. Hanno identificato più di 350 popolazioni neuronali distinte e 19 popolazioni di cellule non neuronali provenienti da 10 diverse regioni dell'ipotalamo.

Altri gruppi di ricerca che lavorano al censimento delle cellule cerebrali hanno confermato ciò. Rebecca Hodge, un assistente ricercatore presso l'Allen Institute for Brain Science di Seattle e coautore di molti dei nuovi Scienze documenti, hanno anche scoperto che la maggior parte dei tipi di cellule erano localizzati in parti evolutivamente antiche del cervello.

"Questa è stata una delle prime descrizioni di così tanta diversità cellulare al di fuori della corteccia", ha detto Hodge, riferendosi alla regione del cervello molto studiata dove si verificano funzioni di ordine superiore come il pensiero critico. "Si tratta probabilmente di scalfire la superficie di quale sia la reale diversità cellulare presente."

In tutto il cervello, i gruppi di ricerca hanno scoperto più di 3,300 diversi tipi di neuroni – e questo resoconto è sicuramente incompleto. L’atlante più completo del cervello dei topi fino ad oggi, pubblicato oggi, ha identificato 5,300 tipi di cellule, inclusi sia neuroni che glia. Al progetto mancano i dati del censimento delle cellule di alcune aree, come il midollo. Tuttavia, i ricercatori ritengono che il conteggio completo dei tipi di cellule del cervello umano, una volta compilato, sarà probabilmente simile.

"Pensiamo che probabilmente non ci siano molti più tipi di cellule nel cervello umano rispetto a quello dei topi", ha detto Hongkui Zeng, il direttore dell'Allen Institute for Brain Science, che ha guidato lo sforzo per l'atlante delle cellule cerebrali dei topi. I ricercatori hanno già confrontato i dati degli atlanti cerebrali delle due specie e, sulla base di ciò che hanno visto, Zeng stima che ci siano "probabilmente tra 5,000 e 10,000" tipi di cellule nel cervello umano.

Il lavoro sul cervello del topo fa molto più che enumerare i tipi di cellule: colloca anche queste cellule nel contesto della loro regione del cervello come un atlante navigabile. Da queste informazioni posizionali aggiunte, i ricercatori hanno tratto nuove affascinanti conclusioni.

Hanno scoperto che, come nel cervello umano, le regioni più antiche del cervello del topo, come l’ipotalamo e l’amigdala, contengono la maggior parte della sua diversità cellulare. Tuttavia, questi vari tipi di cellule sono strettamente correlati tra loro e presentano relativamente poche differenze. Al contrario, le regioni cerebrali più nuove dal punto di vista evolutivo, come il cervelletto e il talamo, contengono complessivamente meno tipi di cellule. Ma i loro tipi di cellule sono altamente distinti l’uno dall’altro e ciascuna regione del cervello contiene tipi di cellule unici.

Gli autori hanno ipotizzato che, poiché l’antico ipotalamo svolge funzioni di base fondamentali per sostenere la vita, come il metabolismo, la respirazione e la riproduzione, sia stato evolutivamente limitato. Aveva bisogno di più tempo per evolversi, dando origine a più tipi di cellule, ma le cellule non potevano allontanarsi troppo dal loro tipo di base. "I circuiti sono ben stabiliti e ogni volta che apporti un cambiamento potresti mettere a repentaglio la vita dell'animale", ha detto Zeng.

Le regioni cerebrali più nuove, come la corteccia, d'altra parte, svolgono funzioni come la cognizione e l'emozione che aiutano gli animali ad adattarsi a nuovi ambienti e sfide, ha detto. Queste regioni cerebrali meno vincolate sono state in grado di evolversi più velocemente e ulteriormente, dando origine a tipi di cellule cerebrali distintivi per quelle regioni.

I risultati del cervello del topo anticipano il tipo di scoperte che gli scienziati probabilmente faranno una volta completato l’atlante del cervello umano. Il lavoro umano sta già fornendo “fatti di base sull’evoluzione del cervello che nessuno conosceva prima”, ha affermato Tommaso Naselari, professore associato presso l'Università del Minnesota che non è coinvolto in alcun progetto per l'atlante. “Nessuno ha idea di cosa implichino questi nuovi fatti per l’evoluzione della cognizione umana. Ma sono fatti basilari che nessuno conosceva, quindi probabilmente si riveleranno importanti”.

Alla fine, i ricercatori intendono utilizzare i dettagli cellulari di queste nuove mappe cerebrali come guida per migliorare il trattamento dei disturbi neurologici. "Una delle cose che penso sia fondamentale nel realizzare questi atlanti è che forniscono una base o un riferimento per comprendere come le cose stanno cambiando nel contesto della malattia", ha detto Hodge.

Ad esempio, nonostante decenni di ricerca, gli scienziati ancora non lo sanno veramente cosa provoca la malattia di Alzheimer. È possibile che la nostra comprensione del disturbo sia ostacolata da una mappa eccessivamente semplificata della composizione del cervello. La specificità di un atlante cellulare potrebbe rendere la ricerca e i farmaci più precisi e di grande impatto.

Un ponte verso tutto il corpo

I soli risultati all’interno dell’atlante delle cellule cerebrali sono vertiginosi. Ma poi considerate che altri atlanti cellulari stanno scoprendo tendenze simili. Organo dopo organo, i ricercatori sembrano aver riscontrato una maggiore diversità di tipi cellulari di quanto si aspettassero. Queste scoperte suggeriscono che il funzionamento sano dei tessuti spesso dipende dalla presenza del giusto mix di cellule che svolgono compiti leggermente diversi. Ogni singolo atlante cellulare offre quindi nuove possibilità quasi incalcolabili per comprendere una regione del corpo e tutti i suoi difetti.

Alcuni ricercatori hanno in mente un obiettivo più ampio: vogliono unire insieme tutte le mappe per creare cosa Roser Vento-Tormo, capogruppo di genetica cellulare del Wellcome Sanger Institute, rispetto a una “Google Maps” del corpo umano.

Come una versione biologica dell'impresa di Ortelius, il Atlante delle cellule umane Il progetto sta lavorando per elaborare una mappa di questo tipo che copra tutti i 36 trilioni di cellule del corpo umano collegando le mappe di riferimento fornite da scienziati di tutto il mondo. Fondato nel 2016, il progetto vanta ora più di 2,300 collaboratori e finanziatori di alto profilo come gli Istituti Nazionali di Sanità e l’Unione Europea, tra molti altri gruppi scientifici e privati.

La prima versione dell’atlante delle cellule umane è incredibilmente vicina alla sua grande rivelazione: dovrebbe essere completata entro circa due anni, ha detto Vento-Tormo. È improbabile che includa profili di tutti i tipi di cellule umane. Come i primi atlanti geografici, o il primo genoma umano pubblicato, il primo atlante delle cellule umane sarà incompleto al momento della sua pubblicazione, ma con l’intenzione di rivederlo ripetutamente. “Siamo all’inizio”, ha detto Vento-Tormo.

I futuri atlanti cellulari probabilmente indagheranno più a fondo anche l’identità cellulare. La maggior parte delle mappe cellulari esaminano solo l'RNA messaggero, che "non è nemmeno l'unico tipo di RNA nella cellula", ha detto Quake. Inoltre, un gene espresso non significa necessariamente che in una cellula sia presente una proteina specifica. Un obiettivo futuro è raccogliere dati su quali proteine ​​e altri prodotti molecolari sono presenti nelle singole cellule, ha affermato Rhea.

Anche dopo che sarà stata completata la prima mappatura completa delle cellule umane, il lavoro non sarà finito. Uno degli obiettivi centrali del progetto Human Cell Atlas è quello di rappresentare l’intera gamma della diversità umana, che richiederà molti campioni provenienti da popolazioni di tutto il mondo per mappare completamente la nostra diversità cellulare. Tali campioni dovranno considerare molti assi di diversità: sesso, età, ascendenza, stato di malattia e altro ancora.

Il lavoro scoraggiante che ci aspetta non può placare l'euforia dei ricercatori per gli atlanti attuali. "Sarà molto emozionante vedere cosa succederà a tutto questo nei prossimi due o tre anni", ha detto Angelo. Già le prime edizioni di questi atlanti rivelano quanto dobbiamo ancora imparare sulla biologia di base, sollevando allo stesso tempo domande del tutto nuove: chiari segni dell’inizio di una nuova rivoluzione scientifica.

“Sicuramente impareremo moltissimo da questi sforzi”, ha detto Naselaris. “Semplicemente non sappiamo cosa impareremo perché ci mancano i fatti di base necessari anche solo per formulare la maggior parte delle domande importanti”. Come i primi atlanti dei geografi, in cui mancavano fiumi, montagne e talvolta interi paesi, questi atlanti sono le prime bozze di ciò che verrà.

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