Eleinte nehéz megmondani, hogy egy sejt mikor áll az önpusztulás határán.

Úgy tűnik, a szokásos tevékenységét végzi, géneket ír át és fehérjéket gyárt. A mitokondriumoknak nevezett erőszervek kötelességtudóan adják ki az energiát. Ekkor azonban egy mitokondrium jelet kap, és tipikusan nyugodt fehérjéi egyesítik erőiket, hogy halálgépet alkossanak.

Lélegzetelállító alapossággal vágnak át a cellán. Néhány óra alatt romokban hever mindaz, amit a cella épített. Csak néhány membránbuborék marad.

„Nagyon elképesztő, milyen gyors és szervezett” – mondta Aurora Nedelcu, a New Brunswicki Egyetem evolúcióbiológusa, aki algákban tanulmányozta a folyamatot.

Az apoptózis, ahogy ez a folyamat ismert, éppoly valószínűtlennek, mint erőszakosnak tűnik. Néhány sejt mégis megesik ezen a pusztító, de kiszámítható lépéseken, hogy szándékosan megöljék magukat. Amikor a biológusok először észlelték, megdöbbenve tapasztalták, hogy élő, törekvő szervezetek között önindukált halál következett be. És bár kiderült, hogy az apoptózis létfontosságú alkotóerő sok többsejtű lény számára, egy adott sejt számára ez teljesen tönkreteszi. Hogyan alakulhat ki egy olyan viselkedés, amely egy sejt hirtelen halálát okozza, nemhogy fennmaradhat?

A molekuláris biológusok azt találták, hogy az apoptózis eszközei furcsa módon széles körben elterjedtek. És miközben igyekeztek megérteni molekuláris folyamatát és eredetét, valami még meglepőbbet is találtak: az apoptózis a programozott sejthalál ősi formáira vezethető vissza, amelyeket egysejtű szervezetek – akár baktériumok – hajtottak végre, amelyek úgy tűnik, hogy kifejlesztették. mint társas viselkedés.

Egy tanulmány eredményei, tavaly ősszel jelent meg, azt sugallják, hogy az élesztőgomba és az ember utolsó közös őse – az első eukarióta vagy sejtmagot és mitokondriumot hordozó sejt – már körülbelül 2 milliárd évvel ezelőtt rendelkezett a szükséges eszközökkel, hogy véget vessen magának. És más kutatások, beleértve egy kulcspapír tavaly májusban publikált, azt jelzi, hogy amikor az élőlény még élt, valamiféle programozott sejthalál már több millió éves volt.

Egyes kutatók úgy vélik, hogy a sejtjeinkben alkalmazott apoptózis eredete a mitokondriumra vezethető vissza, amely furcsa módon központi szerepet játszik a folyamatban. Mások azonban azt gyanítják, hogy a sejthalál eredete az őseink és a baktériumok közötti régen kötött alkuban keresendő. Bármi is legyen az út, az új kutatás lenyűgöző bizonyítékokat tár fel arra vonatkozóan, hogy a programozott sejthalál régebbi, mint bárki gondolta, és univerzálisabb. Miért kísérti annyira az életet a halál?

Amikor a halál a terv

Az 1950-es évek végén a sejtbiológus Richard Lockshin lenyűgözte, mi történik azokkal a szövetekkel, amelyekre a szervezetnek már nincs szüksége. Carroll Williams rovarszakértő Harvard Egyetem laborjában dolgozott, aki 20,000 XNUMX selyemhernyógubót szerzett Ázsiából; mire megérkeztek a laborba, megkezdődött a metamorfózisuk. Mindegyik gubó belsejében a selyemhernyó sejtjei elhaltak, így a lényből selyemlepke válhatott. Lockshin a továbbiakban dokumentálta a testükben megcélzott szövethalált, amit „programozott sejthalálnak” nevezett el.

Ugyanebben az időben az ausztrál patológus John Kerr elektronmikroszkópot fordított patkányembriók sejtjein, hogy hasonló felfedezést tegyen. Ahogy az embrió fejlődött, új sejteket adtak a testtervhez. Azonban a sejtek is pusztultak. Nem baleset volt, és nem sérülés következménye. Ez a haláleset, amelyet „apoptózisnak” nevezett, „aktív, eredendően kontrollált jelenség” – írta Kerr. A patkányembriókban a halál volt a terv.

Az ilyen haláleseteket megfigyelő kutatók végül ésszerű magyarázatot találtak rá. A fejlődés során a gyorsan osztódó sejtekből álló földgömbből szárnyak és antennák, vagy ujjak és lábujjak vannak. Útközben néhány sejtnek el kell térnie a többiek útjából. A programozott sejthalálnak még felnőtteknél is volt tudományos értelme. Az egészségtelen sejteknek – például azoknak, amelyek DNS-károsodást okoznak – képesnek kell lenniük a többsejtű testből való eltávolításra, nehogy további pusztítást okozzanak a körülöttük lévő sejtekben. A kutatók azt is megállapították, hogy az apoptózis sikertelensége betegségekhez vezethet, ami szintén helyénvaló. Rák esetén egy sejt, amelynek el kellett volna pusztulnia – olyan sejt, amelynek DNS-ében annyi hiba van, hogy el kellett volna távolítania magát – nem. Autoimmun és más betegségek esetén a sejtek, amelyeknek nem szabad elhalniuk, elpusztulnak, és fordítva: azok a sejtek, amelyeknek el kellene pusztulniuk, nem.

A szakértők azonban azt feltételezték, hogy ez a készség csak a többsejtű szervezetekre jellemző, amelyek teste sok sejtből áll, amelyekért más sejtek elpusztulhatnak. Milyen jót arathat egy egysejtű szervezet saját halálából? Az evolúció aligha kedvezhet olyan viselkedésnek, amely eltávolítja hordozóját a génállományból.

„Úgy tűnt, nem volt logikus, hogy bármi miért öli meg magát aktívan” – mondta Pierre Durand, a dél-afrikai Witwatersrand Egyetem evolúciós biológusa.

De ahogy a tudósok részletesebben felvázolták ezeket a halálozási protokollokat, egyesek kezdték felismerni, hogy az egysejtű eukarióták hasonló eszközökkel és képességekkel rendelkeznek. 1997-ben a biokémikus által vezetett kutatócsoport Kai-Uwe Fröhlich élesztősejtekről számoltak be módszeresen szétszedve magukat – az „egysejtű alsóbbrendű eukarióta” első ismert példánya, amely a programozott sejthalál alapvető gépezetével rendelkezik. Hamarosan az egysejtű algák, protisták és más gombák csatlakoztak az önindukált halálról ismert lények sorába.

Miközben a biológusok megpróbálták megérteni, hogy az organizmusok hogyan fejleszthették ki ezt a képességet, kénytelenek voltak megbirkózni egy másik kérdéssel: Ha a programozott sejthalál nem jelenik meg többsejtűséggel, akkor honnan származik?

Eszközök a munkához

Íme, mi történik, amikor egy eukarióta sejt halálra ítéli magát.

Először is jön a jel, hogy eljött a vég. Ha a sejten kívülről érkezik – ha a környező sejtek halálra jelölték szomszédjukat –, a jel a sejt felszínére érkezik, és megköt egy halálreceptort, ami ugrásszerűen elindítja az apoptózist. Ha a jel a sejt belsejéből érkezik - ha a halál oka például a genom károsodása -, akkor a folyamat azzal kezdődik, hogy a mitokondriumok a gazdasejt ellen fordulnak.

Mindkét esetben a speciális enzimek hamarosan működésbe lépnek. Egyes apoptotikus faktorok, mint például az állatok kaszpázai, aktiválhatják egymást a megdöbbentő gyorsaság kaszkádjában, amely rajná válik, és szalagokra vágja a sejt szerkezetét. Ezt követően a sejt sorsa megpecsételődik.

„Sok út vezet a sejthalálhoz” – mondta L. Aravind, evolúcióbiológus a Nemzeti Biotechnológiai Információs Központban. Mindegyik apoptotikus enzimekkel, valamint fehérje- és DNS-fragmensekkel végződik, ahol egy sejt volt.

Az apoptózist olyan szigorúan ellenőrzik, és olyan széles körben alkalmazzák, hogy nehéz nem elgondolkodni azon, honnan erednek a mechanizmusai – mind a gépet alkotó darabok, amelyeknek minden bizonnyal az első helyen kellett állniuk, mind pedig az, hogy hogyan működnek együtt. Ez a kíváncsiság késztette Szymon Kaczanowskit és Urszula Zielenkiewicz a Lengyel Tudományos Akadémia legújabb kísérleteihez. Azt akarták tudni, hogy egy eukarióta apoptotikus fehérjéi működni fognak-e, ha egy távoli rokon apoptotikus gépéhez csatlakoznak. Úgy gondolták, ha a folyamat továbbra is működött, akkor az enzimek funkcióinak – ahogyan a DNS-t feldarabolják és feldarabolják, vagy a gépezet más részeit aktiválják – nagyrészt meg kellett őrizniük hosszú időn keresztül.

A csapat olyan élesztőkimérákat fejlesztett ki, amelyek apoptotikus enzimeket tartalmaztak az eukarióta világ minden részéről: mustárnövényekből, nyálkagombákból, emberekből és a leishmaniasis-t okozó parazitától. Ezután a kutatók apoptózist indukáltak. Látták, hogy ezek közül a kimérák közül sok képes kivégezni magát, függetlenül a fehérjék eredetétől. Mi több, „az apoptózis különböző jellegzetességei gyakran megmaradnak” – mondta Kaczanowski, beleértve a DNS-törést és a kromatin kondenzációját a sejtmagban.

Arra is kíváncsiak voltak, vajon a bakteriális fehérjék helyettesíthetik-e az eukarióta fehérjéket. Amikor egy maroknyi baktériumból származó analóg fehérje géneket adtak be, a csapat programozott halált észlelt néhány kimérában, de nem az összesben. Ez arra utalt, hogy az önindukált halál eszközei még az eukarióták előtt is megvoltak – állapították meg a kutatók.

Nem mindenki ért egyet az értelmezésükkel. Ezen fehérjék némelyike, különösen azok, amelyek a DNS-t és a fehérjéket vágják, veszélyesek a sejtre, mondta Aravind; egy sejt pusztán a károsodás miatt pusztulhat el, nem pedig egy apoptotikus folyamat miatt.

Ennek ellenére Kaczanowski és Zielenkiewicz úgy gondolja, hogy amit látnak, az valódi programozott sejthalál. És az egyik spekulációjuk arról, hogy a bakteriális gének miért működhetnek az eukariótákban, egy olyan elképzeléshez kapcsolódik, amelyet a biológusok évtizedek óta ragadtak.

Az elmélet magában foglalja a mitokondriumot - egy organellumát, amely egykor szabadon élő baktérium volt. Ez a sejt energiatermelője. Az apoptózis útvonalakon is újra és újra felbukkan. Guido Kroemer, aki a mitokondriumok apoptózisban betöltött szerepét tanulmányozza, elnevezte őket "az öngyilkos organellumok. "

"Sokan a sejthalál központi hóhérának nevezik" - mondta Nedelcu.

Egy belső munka?

A mitokondrium egy csinos kis dolog a mikroszkóp alatt, egy szép pasztilla, amely membránok labirintusát tartalmazza. Lebontja a cukrokat, hogy ATP-t hozzon létre, egy olyan molekulát, amelynek energiája szinte minden sejtfolyamatban működik. Nem tudjuk pontosan, hogyan bonyolódott le bennünk: az eredeti baktérium egysejtű ősünk prédája lehetett, majd a máig rejtélyes módon megmenekült az emésztés elől. Lehet, hogy egy szomszédos sejt volt, amely megosztotta az erőforrásokat ősünkkel, amíg sorsuk annyira összefonódott, hogy testük eggyé vált.

Bármi is legyen az eredete, a mitokondriumnak saját kis genomja van, amely a függetlenség napjaiból megmaradt. De sok génje átkerült a gazdaszervezet genomjába. 2002-ben Aravind és Eugene Koonin írt egy mérföldkőnek számító papír figyelembe véve azt az elképzelést, hogy az eukarióták apoptózis génjeik egy részét a mitokondriumból kaphatták. Ez a kis baktériummaradvány lehet a forrása néhány eszköznek, amelyet az eukarióta sejtek öngyilkosságra használnak.

Az apoptózis génjei Kaczanowskit és Zielenkiewiczet a ragadozó és zsákmánya közötti fegyverkezési versenyre emlékeztették. Új cikkükben azt feltételezték, hogy egy zsákmányszervezet, feltehetően az eredeti mitokondriális baktérium által kifejlesztett eszközök maradványai lehetnek, hogy megvédjék magukat.

Durand és Grant Ramsey, egy tudományfilozófus által összegyűjtött hipotézis szerint, ha egyszer bekerültek ősi ősünkbe, az apoptózisos fehérjék módot adtak arra, hogy a mitokondrium rákényszerítse a gazdaszervezetet, hogy megváltoztassa viselkedését. recenzióban tavaly júniusban jelentek meg. Vagy talán annak maradványai, amellyel a mitokondrium biztosította, hogy a gazda ne tudjon megszabadulni tőle – egy méreg, amelynek csak a mitokondriumok rendelkeztek ellenszerével. Valahol az út során a folyamatot megragadta vagy átalakította a gazda, és egy változata tulajdonképpen apoptózissá fejlődött.

Úgy tűnik, hogy az eukarióta apoptózis eredetére vonatkozó válaszok keresése mélyebbre vonja a kutatókat a baktériumok világába. Valójában, valami csoda vajon a válasz abban rejlik-e, hogy az egysejtű szervezetek miért veszik el saját életüket. Ha a programozott sejthalál valamilyen formája régebbi, mint a többsejtű élet – még az eukariótáknál is –, akkor talán annak megértése, hogy miért történik ez olyan organizmusokban, amelyeknek nincs teste, és nincs mitokondriumuk a folyamat felgyorsítására, megmagyarázhatja, hogyan kezdődött mindez.

Valamelyik egész javára

Íme az egyik oka annak, hogy egy egysejtű élőlény a halál mellett dönthet: hogy segítsen szomszédjain.

A 2000-es években, amikor Durand az Arizonai Egyetem posztdoktori kutatója volt, valami érdekeset fedezett fel. egysejtű eukarióta algákkal végzett kísérlet. Amikor algákkal etette a programozott sejthalál következtében elpusztult rokonaik maradványait, az élő sejtek virágoztak. De amikor megetette őket az erőszakosan elpusztított rokon maradványaival, az algák növekedése lelassult.

Úgy tűnt, hogy a programozott sejthalál használható erőforrásokat hoz létre az elhalt részekből. Ez a folyamat azonban csak az elpusztult algák rokonainak kedvezhet, állapította meg. „Valójában káros volt egy másik fajhoz tartozókra” – mondta Durand. 2022-ben egy másik kutatócsoport megerősítette a megállapítást egy másik algában.

Az eredmények valószínűleg megmagyarázzák, hogyan alakulhat ki a sejthalál az egysejtű lényekben. Ha egy szervezetet rokonok vesznek körül, akkor halála táplálékot jelenthet, és ezáltal elősegítheti rokonai túlélését. Ez megnyitja a lehetőséget a természetes szelekció számára, hogy kiválaszthassa az önindukált halál eszközeit.

A baktériumok is egysejtűek, és rokonaik között élhetnek. Meg is halhatnak valami nagyobb jóért? Vannak arra utaló jelek megfelelő körülmények között, a vírussal fertőzött baktériumok megölhetik magukat, hogy megállítsák a betegség terjedését. Ezek a kinyilatkoztatások átformálták a kutatók gondolkodását a programozott sejthalálról, és Aravind nemrégiben felfedezte a puzzle újabb darabja.

Ez magában foglalja az úgynevezett fehérje régiókat NACHT domainek, amelyek egyes állati apoptózis fehérjékben jelennek meg. A NACHT domének baktériumokban is léteznek. Valójában a vadonban a legtöbb NACHT doménnel rendelkező mikrobák olykor részt vesznek abban, ami nagyon hasonlít a többsejtű élethez, mondta Aravind. Kolóniákban nőnek, ami különösen sebezhetővé teszi őket a fertőzéssel szemben, és különösen nagy valószínűséggel profitálnak egymás önfeláldozásából.

Aravind kollégája Aaron Whiteley és a Colorado Egyetemen található laborja és a laboratóriuma felszerelt E. coli NACHT doménekkel, és kémcsövekben termesztették. Aztán megfertőzték a sejteket vírusokkal. Meglepő módon azt találták, hogy a NACHT-t hordozó fehérjéknek szükségük volt a programozott sejthalál egy formájának kiváltására, és a fertőzött sejtek olyan gyorsan megölték magukat, hogy a vírusok képtelenek voltak replikálódni. Áldozatuk megóvhatja a körülöttük lévőket a fertőzéstől, mondta Aravind.

Aravind szerint ezek a megőrzött domének az apoptotikus eredet történetét mesélik el. „Már volt egy előre elkészített sejthalál készülék, amely bizonyos baktériumokban ott volt” – mondta. Aztán egy bizonyos ponton az eukarióta sejtek egyes vonalai felvették ezt az eszközkészletet, amely végül felruházta a többsejtű szervezetek sejtjeit azzal, hogy meghaljanak a nagyobb jó érdekében.

Már nem hiszi, hogy a bizonyítékok arra utalnak, hogy a mitokondrium az apoptózis fehérjék egyetlen bakteriális forrása. A mitokondrium az elsődleges baktériummaradvány, amely még mindig él a legtöbb eukarióta sejtben, és 25 évvel ezelőtt ez volt a logikus jelölt ezeknek a titokzatos géneknek, mondta. Az azóta eltelt években azonban valami más is világossá vált: a mitokondrium valószínűleg nem volt egyedül.

A baktériumok bennünk

A kutatók fokozatosan rájöttek, hogy az eukarióta genomokban számos bakteriális gén nyoma van, más lények néma felvonulásának maradványai, amelyek nyomot hagytak bennünk. Lehettek szimbionták, mint a mitokondrium ki-be ugrott különböző eukarióta vonalakból, géneket hátrahagyva. „Most már rá kell jönnünk, hogy ez a helyzet valószínűleg az eukarióta evolúció során végig folytatódott” – mondta Aravind.

Az apoptózisban részt vevő gének korábbi szimbiotikus partnerektől származhattak, akik azóta eltávoztak. Vagy lehetnek horizontális géntranszfer eredményei – ez a folyamat, amelyet korábban ritkanak tartottak, és ma már viszonylag széles körben elterjedtnek számítanak. a gének ugrálhatnak egyik szervezetből a másikba olyan folyamatokon keresztül, amelyek még kidolgozás alatt. A hasznos gének csomagjai ugrálhatnak az élet birodalmai között, és megmaradhatnak új szervezetekben, ha az előnyök elég nagyok.

Az egyik előny furcsa módon a programozott önpusztítás.

Mindez azért fontos, mert fókuszba állítja a „legrátermettebb túlélése” szóhasználat mögött meghúzódó kusza valóságot. Az evolúció meglepő módon működik, és a géneknek számos célja van. Mégis egyre világosabbá válik, hogy valamiféle primitív kollektivitás – és ezzel az élőlények által szervezett önfeláldozások – valószínűleg évmilliárdokon át tartott, mielőtt a többsejtű élet létrejött. Talán, ahogy a tudósok továbbra is összerakják a sejthalál eredetét, tágabb fogalmat fogunk találni arról, hogy mire való a halál és az élet.