بیان ژن به شدت تنظیم می‌شود و بسیاری از ژن‌ها خاموشی خاص سلولی را نشان می‌دهند که محصول پروتئینی آنها عملکرد طبیعی سلولی را مختل می‌کند. عناصر غیر کدگذاری تا حد زیادی این خاموشی را کنترل می کنند و اختلال در آنها ممکن است باعث بیماری انسان شود.
منطقه ای از ژنوم که در ژنتیک پزشکی توجه کمی به آن شده است، به منبع یک بیماری نادر تبدیل شده است. گروهی در دانشگاه اکستر تغییرات ژنتیکی را در ناحیه ای کشف کرده است که با روشن یا خاموش کردن ژن ها، عملکرد ژنوم را تنظیم می کند. در نتیجه، آنها کلیدی پیدا کرده اند که می تواند به شناسایی علل بیشتر بیماری های غیر معمول کمک کند.
این تحقیق یک نمونه بسیار غیرمعمول از بیماری ناشی از جهش های فراتر از اگزوم است، ناحیه ای از ژنوم که ژن ها را کد می کند. ژنی به نام HK1 که معمولاً هیچ نقشی در بافت بدن مربوطه، در این مورد، پانکراس ندارد، برای اولین بار تحت تأثیر تغییرات قرار گرفته است.
جستجوی دانشمندان برای علت ژنتیکی هیپرانسولینیسم مادرزادی مسیر پیچیده تری را در پیش گرفت. برخلاف دیابت، این وضعیت منجر به ترشح بیش از حد انسولین در پانکراس نوزادان می شود. نوزادان ممکن است بسیار بزرگ به دنیا بیایند و مشکلات مربوط به قند خون پایین را تجربه کنند. اگر این بیماری به درستی درمان نشود، مغز ممکن است با کمبود مواد مغذی ضروری مواجه شود و در نتیجه منجر به اختلالات یادگیری یا حتی مرگ شود.
تیمی به سرپرستی دکتر سارا فلانگان در دانشگاه اکستر پاسخ‌هایی را ارائه کرده‌اند و روش جدیدی را برای بررسی علل بسیاری از بیماری‌های نادر نادر کشف کرده‌اند.
دکتر فلانگان توضیح داد: ما برای تعیین اینکه چه اتفاقی در این 50 درصد از نوزادان بدون علت ژنتیکی شناخته شده هیپرانسولینیسم مادرزادی می افتد، تلاش کرده ایم. ما سال‌ها به دنبال نقص در ژن‌ها بودیم، اما به طرز ناامیدکننده‌ای مبهم باقی ماند.»
دانشمندان از فناوری پیشرفته برای تعیین توالی ژنوم 17 فرد مبتلا به هیپرانسولینیسم مادرزادی استفاده کردند. آنها دریافتند که گونه های ژنتیکی که باعث بیماری می شوند در یک پروتئین رخ نمی دهند، بلکه در یک "سوئیچ تنظیمی" رخ می دهند که برای روشن و خاموش کردن پروتئین در پانکراس مهم است.
بیماران مبتلا به هیپرانسولینیسم مادرزادی به دلیل تغییرات ژنتیکی، HK1 پانکراس آنها روشن شد. به طور معمول، لوزالمعده ژنی را که باعث تولید انسولین می‌شود، خاموش می‌کند سطح قند خون کم هستند. با این حال، دانشمندان متوجه شدند که این ماده فعال است، به این معنی که تلاش می کند قند خون را به سطوح خطرناک کاهش دهد. این ایده با بررسی مجموعه خاصی از بافت پانکراس پشتیبانی شد.
دکتر فلانگان گفت:, بسیار مهم است که بتوانیم به والدینی که از دانستن علت وضعیت فرزندشان ناامید بوده اند، پاسخ دهیم. اکنون که انواع HK1 کشف شده‌اند، تعیین توالی ژنوم معمول در کودکان بیمار، روشی عالی برای تشخیص آنها در تشخیص بالینی خواهد بود و به نتایج بهتری اجازه می‌دهد. این یافته ها همچنین راه را برای بهبود درمان این بیماری با توسعه داروهایی که HK1 را مهار می کنند، هموار می کند. در نتیجه تولید انسولینیک احتمال واقعی است.»
حتی هیجان انگیزتر این است که این رویکرد بتواند علل سایر شرایط ژنتیکی را باز کند. اکنون می دانیم که باید کل ژنوم را بررسی کنیم تا تغییرات ژنتیکی را پیدا کنیم که ممکن است بر روی کلیدهای تنظیمی تأثیر بگذارد. ما باید روی پروتئین های خاموش شده در بافت اندام مربوط به بیماری تمرکز کنیم و چگونگی و چرایی خاموش شدن آنها را مطالعه کنیم. این رویکرد می‌تواند به سرعت ژنتیک را پیش ببرد و پاسخ‌ها و درمان‌های بهتری را ارائه دهد.»
مرجع مجله:
- Wakeling، MN، Owens، NDL، Hopkinson، JR و همکاران. انواع غیر کدکننده که یک عنصر تنظیمی خاص بافت را در HK1 مختل می کنند باعث هیپرانسولینیسم مادرزادی می شوند. نات ژنت (2022) DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-X
