CRISPR ha revolucionado la ciencia. La IA ahora está llevando el editor de genes al siguiente nivel.

Gracias a su capacidad para editar con precisión el genoma, las herramientas CRISPR ahora se utilizan ampliamente en biotecnología y en medicina para abordar enfermedades hereditarias. A finales de 2023, una terapia que utiliza el Ganador del Premio Nobel herramienta obtuvo la aprobación de la FDA para tratar la enfermedad de células falciformes. CRISPR también ha permitido Terapia con células CAR T para combatir el cáncer y estado acostumbrado a reducir los niveles de colesterol peligrosamente altos en ensayos clínicos.

Fuera de la medicina, las herramientas CRISPR son cambiando el paisaje agrícola, con proyectos en curso para diseñar toros sin cuernos, tomates ricos en nutrientesy ganado y peces con más masa muscular.

A pesar de su impacto en el mundo real, CRISPR no es perfecto. La herramienta corta ambas hebras de ADN, lo que puede provocar mutaciones peligrosas. También puede cortar inadvertidamente áreas no deseadas del genoma y desencadenar efectos secundarios impredecibles.

CRISPR se descubrió por primera vez en bacterias como un mecanismo de defensa, lo que sugiere que la naturaleza esconde una gran cantidad de componentes CRISPR. Durante la última década, los científicos han examinado diferentes entornos naturales (por ejemplo, la espuma de los estanques) para encontrar otras versiones de la herramienta que potencialmente podrían aumentar su eficacia y precisión. Si bien esta estrategia tiene éxito, depende de lo que la naturaleza tenga para ofrecer. Algunos beneficios, como un tamaño más pequeño o una mayor longevidad en el cuerpo, a menudo vienen acompañados de compensaciones como una menor actividad o precisión.

En lugar de depender de la evolución, ¿podemos acelerar mejores herramientas CRISPR con IA?

Esta semana, profluente, una startup con sede en California, esbozó una estrategia que utiliza IA para idear un nuevo universo de editores de genes CRISPR. Basándose en grandes modelos de lenguaje (la tecnología detrás del popular ChatGPT), la IA diseñó varios componentes nuevos de edición de genes.

En las células humanas, los componentes se combinaron para editar genes específicos de manera confiable. La eficiencia igualó al CRISPR clásico, pero con mucha más precisión. El editor más prometedor, denominado OpenCRISPR-1, también podría intercambiar con precisión letras individuales de ADN (una tecnología llamada edición base) con una precisión que rivaliza con las herramientas actuales.

"Demostramos la primera edición exitosa del genoma humano en el mundo utilizando un sistema de edición de genes en el que cada componente está completamente diseñado por IA". escribí los autores en una publicación de blog.

Partido hecho en el cielo

CRISPR y la IA han tenido un largo romance.

La receta CRISPR tiene dos partes principales: una proteína Cas en “tijera” que corta o muesca el genoma y una guía de ARN “sabueso” que une la proteína en tijera al gen objetivo.

Al variar estos componentes, el sistema se convierte en una caja de herramientas, y cada configuración se adapta para realizar un tipo específico de edición genética. Algunas proteínas Cas cortan ambas hebras de ADN; otros dan un corte rápido a solo una hebra. Las versiones alternativas también pueden cortar el ARN, un tipo de material genético que se encuentra en los virus, y pueden usarse como herramientas de diagnóstico o tratamientos antivirales.

A menudo se encuentran diferentes versiones de las proteínas Cas buscando en entornos naturales o mediante un proceso llamado evolución directa. Aquí, los científicos intercambian racionalmente algunas partes de la proteína Cas para aumentar potencialmente la eficacia.

Es un proceso que requiere mucho tiempo. Aquí es donde entra en juego la IA.

El aprendizaje automático ya ha ayudado predecir efectos fuera del objetivo en herramientas CRISPR. Es también alojado en en proteínas Cas más pequeñas para facilitar la introducción de editores reducidos en las células.

Profluent utilizó la IA de una manera novedosa: en lugar de impulsar los sistemas actuales, diseñaron componentes CRISPR desde cero utilizando grandes modelos de lenguaje.

Estos modelos, que son la base de ChatGPT y DALL-E, lanzaron la IA a la corriente principal. Aprenden de grandes cantidades de texto, imágenes, música y otros datos para destilar patrones y conceptos. Así es como los algoritmos generan imágenes a partir de un único mensaje de texto (por ejemplo, “unicornio con gafas de sol bailando sobre un arco iris”) o imitan el estilo musical de un artista determinado.

La misma tecnología también transformó el mundo del diseño de proteínas. Como las palabras de un libro, las proteínas se unen a partir de “letras” moleculares individuales en cadenas, que luego se pliegan de maneras específicas para hacer que las proteínas funcionen. Al introducir secuencias de proteínas en la IA, los científicos ya han logrado anticuerpos creados así como de otros Proteínas funcionales desconocidas en la naturaleza..

"Los grandes modelos generativos de lenguaje de proteínas capturan el modelo subyacente de lo que hace que una proteína natural sea funcional". escribí el equipo en la publicación del blog. "Prometen un atajo para evitar el proceso aleatorio de la evolución y avanzar hacia el diseño intencional de proteínas para un propósito específico".

¿Sueñan las IA con ovejas CRISPR?

Todos los modelos de lenguaje grandes necesitan datos de entrenamiento. Lo mismo ocurre con un algoritmo que genera editores de genes. A diferencia del texto, las imágenes o los vídeos que se pueden extraer fácilmente de Internet, una base de datos CRISPR es más difícil de encontrar.

El equipo primero examinó más de 26 terabytes de datos sobre los sistemas CRISPR actuales y construyó un atlas CRISPR-Cas, el más extenso hasta la fecha, según los investigadores.

La búsqueda reveló millones de componentes CRISPR-Cas. Luego, el equipo entrenó a sus Modelo de lenguaje ProGen2—que fue perfeccionado para el descubrimiento de proteínas—utilizando el atlas CRISPR.

La IA finalmente generó cuatro millones de secuencias de proteínas con posible actividad Cas. Después de filtrar los inútiles obvios con otro programa de computadora, el equipo se centró en un nuevo universo de Cas "tijeras de proteínas".

El algoritmo no solo ideó proteínas como Cas9. Las proteínas Cas vienen en familias, cada una con sus propias peculiaridades en la capacidad de edición de genes. La IA también diseñó proteínas que se parecen a Cas13, que se dirige al ARN, y Cas12a, que es más compacta que Cas9.

En general, los resultados ampliaron casi cinco veces el universo de proteínas Cas potenciales. ¿Pero alguno de ellos funciona?

Hola, mundo CRISPR.

Para la siguiente prueba, el equipo se centró en Cas9, porque ya se utiliza ampliamente en campos biomédicos y otros. Entrenaron a la IA en aproximadamente 240,000 estructuras diferentes de proteína Cas9 de múltiples tipos de animales, con el objetivo de generar proteínas similares para reemplazar las naturales, pero con mayor eficacia o precisión.

Los resultados iniciales fueron sorprendentes: las secuencias generadas, aproximadamente un millón de ellas, eran totalmente diferentes a las proteínas Cas9 naturales. Pero utilizando AlphaFold2 de DeepMind, una IA de predicción de estructuras de proteínas, el equipo descubrió que las secuencias de proteínas generadas podrían adoptar formas similares.

Las proteínas Cas no pueden funcionar sin una guía de ARN sabueso. Con el atlas CRISPR-Cas, el equipo también entrenó a la IA para generar una guía de ARN cuando se le proporciona una secuencia de proteínas.

El resultado es un editor de genes CRISPR con ambos componentes (proteína Cas y guía de ARN) diseñado por IA. Apodado OpenCRISPR-1, su actividad de edición de genes fue similar a la de los sistemas CRISPR-Cas9 clásicos cuando se probó en cultivos de células de riñón humano. Sorprendentemente, la versión generada por IA redujo la edición fuera de objetivo en aproximadamente un 95 por ciento.

Con algunos ajustes, OpenCRISPR-1 también podría realizar una edición de bases, que puede cambiar letras individuales de ADN. En comparación con el CRISPR clásico, la edición de bases probablemente sea más precisa ya que limita el daño al genoma. En células de riñón humano, OpenCRISPR-1 convirtió de manera confiable una letra de ADN en otra en tres sitios del genoma, con una tasa de edición similar a la de los editores básicos actuales.

Para ser claros, las herramientas CRISPR generadas por IA solo se han probado en células en un plato. Para que los tratamientos lleguen a la clínica, tendrían que someterse a pruebas cuidadosas de seguridad y eficacia en seres vivos, lo que puede llevar mucho tiempo.

Profluent comparte abiertamente OpenCRISPR-1 con investigadores y grupos comerciales, pero mantiene la IA que creó la herramienta internamente. "Lanzamos OpenCRISPR-1 públicamente para facilitar un uso amplio y ético en aplicaciones comerciales y de investigación", escribieron.

Como preimpresión, el artículo que describe su trabajo aún no ha sido analizado por revisores expertos. Los científicos también tendrán que demostrar que OpenCRISPR-1 o sus variantes funcionan en múltiples organismos, incluidos plantas, ratones y humanos. Pero, sorprendentemente, los resultados abren una nueva vía para la IA generativa, una que podría cambiar fundamentalmente nuestro modelo genético.

Crédito de la imagen: profluente

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• Fuente: https://singularityhub.com/2024/04/25/this-ai-just-designed-a-more-precise-crispr-gene-editor-for-human-cells-from-scratch/