Οι θεραπείες που βασίζονται στο CRISPR μόλις πέτυχαν ένα ακόμη ορόσημο.

In μια μικρή κλινική δοκιμή με 10 άτομα γενετικά επιρρεπή σε επικίνδυνα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης, μια μόνο έγχυση του επεξεργαστή γονιδίων ακριβείας μείωσε το λίπος που φράζει την αρτηρία έως και 55 τοις εκατό. Εάν όλα πάνε καλά, η θεραπεία με μία δόση θα μπορούσε να διαρκέσει μια ζωή.

Η δίκη, με επικεφαλής τον Θεραπευτική Verve, είναι ο πρώτος που εξερευνά το CRISPR για μια χρόνια ασθένεια που συνήθως αντιμετωπίζεται με καθημερινά χάπια δεκαετιών. Σηματοδοτεί επίσης την πρώτη χρήση μιας νεότερης κατηγορίας επεξεργαστών γονιδίων απευθείας σε ανθρώπους. Η τεχνολογία που ονομάζεται βασική επεξεργασία, είναι πιο ακριβής—και δυνητικά ασφαλέστερη—από το αρχικό σύνολο εργαλείων CRISPR. Η νέα θεραπεία, VERVE-101, χρησιμοποιεί έναν βασικό επεξεργαστή για να απενεργοποιήσει ένα γονίδιο που κωδικοποιεί μια ηπατική πρωτεΐνη που ρυθμίζει τη χοληστερόλη.

Για να είμαστε σαφείς, αυτά τα αποτελέσματα είναι απλώς μια κλεφτή ματιά στη δοκιμή, η οποία σχεδιάστηκε για να ελέγξει την ασφάλεια και όχι την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Δεν ανταποκρίθηκαν καλά όλοι οι συμμετέχοντες. Δύο άτομα υπέφεραν σοβαρά καρδιακά προβλήματα, με ένα περιστατικό να σχετίζεται ενδεχομένως με τη θεραπεία.

Ωστόσο, «είναι μια σημαντική ανακάλυψη που έδειξε στους ανθρώπους ότι ίη νίνο Η επεξεργασία βάσης [στο σώμα] λειτουργεί αποτελεσματικά στο συκώτι», δήλωσε ο Δρ Gerald Schwank στο Πανεπιστήμιο της Ζυρίχης, ο οποίος δεν συμμετείχε στη δοκιμή, είπε Επιστήμη.

Δώστε Διάλειμμα στην Καρδιά σας

Το CRISPR έχει κάνει θαύματα για καρκίνους που δεν θεραπεύονταν στο παρελθόν. Την περασμένη εβδομάδα, αυτό εγκρίθηκε επίσης στο Ηνωμένο Βασίλειο για τις ασθένειες του αίματος δρεπανοκυτταρική και βήτα θαλασσαιμία.

Για αυτές τις θεραπείες, οι επιστήμονες εξάγουν κύτταρα του ανοσοποιητικού ή αιμοσφαίρια από το σώμα, επεξεργάζονται τα κύτταρα χρησιμοποιώντας CRISPR για να διορθώσουν το γενετικό λάθος και εγχέουν εκ νέου τα κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στον ασθενή. Για να «πάρουν» τα επεξεργασμένα κύτταρα, οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε μια εξαντλητική θεραπεία για να εξαφανιστούν τα υπάρχοντα άρρωστα κύτταρα στο μυελό των οστών και να ανοίξει χώρος για τις επεξεργασμένες αντικαταστάσεις.

Η Verve ακολουθεί μια διαφορετική προσέγγιση: Αντί να απομονώνουν κύτταρα για επεξεργασία γονιδίων, τα εργαλεία εγχέονται στην κυκλοφορία του αίματος όπου επεξεργάζονται γονίδια απευθείας μέσα στο σώμα. Είναι μεγάλο στοίχημα. Τα περισσότερα από τα κύτταρά μας περιέχουν το ίδιο DNA. Μόλις εγχυθούν, τα εργαλεία θα μπορούσαν να ξεσπάσουν και να επεξεργαστούν το στοχευόμενο γονίδιο σε όλο το σώμα, προκαλώντας επικίνδυνες παρενέργειες.

Η Verve αντιμετώπισε αυτή την ανησυχία κατά μέτωπο συνδυάζοντας την επεξεργασία βάσης με νανοσωματίδια.

Η δοκιμή στόχευσε την PCSK9, μια ηπατική πρωτεΐνη που κρατά μακριά τα επίπεδα λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) ή «κακής χοληστερόλης». Στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ένα μόνο μεταλλαγμένο γράμμα στο PCSK9 αλλάζει τη λειτουργία του, προκαλώντας επικίνδυνη αύξηση των επιπέδων της LDL. Τα άτομα με αυτή την κληρονομική διαταραχή διατρέχουν κίνδυνο να παρουσιάσουν απειλητικά για τη ζωή καρδιακά προβλήματα μέχρι την ηλικία των 50 ετών και πρέπει να λαμβάνουν φάρμακα με στατίνες για να διατηρήσουν υπό έλεγχο τη χοληστερόλη τους. Αλλά το ισόβιο καθεστώς είναι δύσκολο να διατηρηθεί.

Μια στοχευμένη τορπίλη CRISPR

Η Verve σχεδίασε μια θεραπεία «ένα και τελειωμένο» για να διορθώσει τη μετάλλαξη PCSK9 σε αυτούς τους ασθενείς.

Η θεραπεία χρησιμοποιεί δύο βασικές στρατηγικές για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας.

Το πρώτο ονομάζεται βασική επεξεργασία. Το αρχικό σετ εργαλείων CRISPR λειτουργεί σαν ψαλίδι, κόβοντας και τα δύο σκέλη του DNA, πραγματοποιώντας την επεξεργασία και κολλώντας τα άκρα ξανά μεταξύ τους. Η διαδικασία συχνά αφήνει περιθώρια για λάθη, όπως η ακούσια αναδιάταξη αλληλουχιών που θα μπορούσαν να ενεργοποιήσουν τα γονίδια του καρκίνου, με αποτέλεσμα ορισμένοι ειδικοί να το αποκαλούν «γενετικό βανδαλισμό». Επεξεργασία βάσης, αντίθετα, είναι πολύ πιο ακριβής. Όπως ένα νυστέρι, οι συντάκτες βάσης προσκολλώνται μόνο σε έναν κλώνο DNA και επομένως είναι πολύ λιγότερο πιθανό να τραυματίσουν μη στοχευμένα μέρη του γονιδιώματος.

Η θεραπεία του Verve κωδικοποιεί τον βασικό επεξεργαστή σε δύο διαφορετικά μόρια RNA. Κάποιος δίνει οδηγίες στα κύτταρα να κατασκευάσουν τα συστατικά του εργαλείου επεξεργασίας γονιδίων—παρόμοια με τον τρόπο με τον οποίο λειτουργούν τα εμβόλια Covid-19. Ο άλλος κλώνος του RNA οδηγεί το εργαλείο στο PCSK9. Μόλις επεξεργαστεί, το γονίδιο που υποβλήθηκε σε θεραπεία παράγει μια συντομευμένη, μη λειτουργική εκδοχή της ελαττωματικής πρωτεΐνης που είναι υπεύθυνη για την πάθηση.

Η μέθοδος χορήγησης ενισχύει επίσης την αποτελεσματικότητα. Τα στοιχεία επεξεργασίας βάσης μπορούν να κωδικοποιηθούν σε αβλαβείς ιούς ή να τυλιχτούν μέσα σε λιπαρά νανοσωματίδια για παράδοση. Η Verve ακολούθησε τη δεύτερη προσέγγιση επειδή αυτά τα νανοσωματίδια συχνά μεταφέρονται πρώτα στο ήπαρ - ακριβώς εκεί που πρέπει να πάει η θεραπεία - και είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν ανοσοποιητική αντίδραση από τους ιούς.

Υπάρχει μόνο ένα πρόβλημα. Η βασική επεξεργασία δεν έχει χρησιμοποιηθεί ποτέ πριν για την επεξεργασία γονιδίων στο σώμα.

A μη ανθρώπινη δοκιμή το 2021 έδειξε ότι η ιδέα θα μπορούσε να λειτουργήσει. Στους πιθήκους μακάκου, μια μόνο λήψη του editor στην κυκλοφορία του αίματος μείωσε τη λειτουργία του γονιδίου στο ήπαρ, προκαλώντας πτώση των επιπέδων LDL κατά 60%. Η θεραπεία διήρκεσε τουλάχιστον οκτώ μήνες με ελάχιστες παρενέργειες.

Πρωτιά στην ασφάλεια

Η νέα δοκιμή βασίστηκε σε προηγούμενα αποτελέσματα για να αξιολογήσει την ασφάλεια της θεραπείας σε 10 ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Ένας ασθενής εγκατέλειψε το σχολείο πριν την ολοκλήρωση της δοκιμής.

Η ομάδα ήταν προσεκτική. Για τον εντοπισμό πιθανών παρενεργειών, έξι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μια μικρή δόση που δεν ήταν πιθανό να αναστρέψει τη διαταραχή.

Τρεις ασθενείς έλαβαν υψηλότερη δόση του βασικού επεξεργαστή και είδαν δραματικά αποτελέσματα. Τα επίπεδα πρωτεΐνης PCSK9 στο συκώτι τους μειώθηκαν μεταξύ 47 και 84 τοις εκατό. Η LDL που κυκλοφορούσε έπεσε στο μισό περίπου των προηγούμενων επιπέδων της - ένα αποτέλεσμα που διήρκεσε τουλάχιστον έξι μήνες. Οι παρακολουθήσεις συνεχίζονται.

Η αποτελεσματικότητα της υψηλότερης δόσης είχε ένα τίμημα. Σε χαμηλότερες δόσεις, η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή συνολικά με ελάχιστες παρενέργειες. Αλλά σε υψηλότερες δόσεις, φάνηκε να φορολογεί προσωρινά το συκώτι, αυξάνοντας τους δείκτες για το στρες του ήπατος που σταδιακά υποχώρησαν.

Πιο ανησυχητικά ήταν δύο σοβαρά συμβάντα σε ασθενείς με προχωρημένη καρδιακή απόφραξη. Ένα άτομο που λάμβανε χαμηλή δόση πέθανε από καρδιακή ανακοπή περίπου πέντε εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Σύμφωνα με μια επιτροπή αναθεώρησης, ο θάνατος πιθανότατα οφείλεται σε υποκείμενες παθήσεις και όχι στη θεραπεία.

Ένας άλλος ασθενής στον οποίο έγινε έγχυση υψηλότερης δόσης υπέστη καρδιακή προσβολή μια ημέρα μετά τη θεραπεία, υποδηλώνοντας ότι το επεισόδιο θα μπορούσε να είχε σχέση. Ωστόσο, είχε διαλείποντες πόνους στο στήθος πριν από την έγχυση που δεν είχαν αποκαλυφθεί στην ομάδα. Τα συμπτώματά του θα τον είχαν αποκλείσει από τη δοκιμή.

Ένα πολλά υποσχόμενο μονοπάτι

Συνολικά, μια ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης δεδομένων και ασφάλειας καθόρισε την ασφαλή θεραπεία. Ωστόσο, υπάρχουν πολλά άγνωστα. Όπως και άλλα εργαλεία επεξεργασίας γονιδίων, η επεξεργασία βάσης ενέχει τον κίνδυνο αποσπασμάτων εκτός στόχου - κάτι που αυτή η δοκιμή δεν εξέτασε συγκεκριμένα. Η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της θεραπείας είναι επίσης άγνωστες.

Αλλά η ομάδα ενθαρρύνεται από αυτά τα πρώιμα αποτελέσματα. «Είμαστε ενθουσιασμένοι που φτάσαμε σε αυτό το ορόσημο των θετικών πρωτογενών δεδομένων που υποστηρίζουν τις σημαντικές δυνατότητες για ίη νίνο Η επεξεργασία γονιδίων του ήπατος ως θεραπεία για ασθενείς με [οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία]», δήλωσε ο Δρ Sekar Kathiresan, Διευθύνων Σύμβουλος και συνιδρυτής της Verve.

Η δοκιμή διεξήχθη στο Ηνωμένο Βασίλειο και τη Νέα Ζηλανδία. Πρόσφατα, οι ρυθμιστικές αρχές των ΗΠΑ ενέκριναν τη θεραπεία για δοκιμή. Σκοπεύουν να εγγράψουν περίπου 40 ακόμη ασθενείς.

Εν τω μεταξύ, μια νέα έκδοση της θεραπείας, η VERVE-102, είναι ήδη στα σκαριά. Ο νεοφερμένος χρησιμοποιεί παρόμοια τεχνολογία βασικής επεξεργασίας και αναβαθμισμένο φορέα νανοσωματιδίων με δυνητικά καλύτερη στόχευση.

Εάν όλα πάνε καλά, η ομάδα θα ξεκινήσει μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή έως το 2025. Μέχρι στιγμής, η εταιρεία δεν έχει δημοσιεύσει τιμή για τη θεραπεία. Αλλά το κόστος των υπαρχουσών γονιδιακών θεραπειών μπορεί να ανέλθει σε εκατομμύρια δολάρια.

Για την Kathiresan, θεραπείες όπως αυτή θα μπορούσαν να ωφεληθούν περισσότερο από τους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η υψηλή χοληστερόλη είναι ένα κορυφαίο πρόβλημα υγείας. Μια δόση του βασικού προγράμματος επεξεργασίας στη μέση ηλικία θα μπορούσε ενδεχομένως να μειώσει τη συσσώρευση χοληστερόλης στο μπουμπούκι - και με τη σειρά του, να μειώσει τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων και θανάτου.

«Αυτό είναι το απόλυτο όραμα», είπε.

Image Credit: Επιστημονικά κινούμενα σχέδια / Wikimedia Commons

• SEO Powered Content & PR Distribution. Ενισχύστε σήμερα.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Ενδυναμώστε τον εαυτό σας. Πρόσβαση εδώ.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Ενισχύθηκε η γνώση. Πρόσβαση εδώ.
• PlatoESG. Ανθρακας, Cleantech, Ενέργεια, Περιβάλλον, Ηλιακός, Διαχείριση των αποβλήτων. Πρόσβαση εδώ.
• PlatoHealth. Ευφυΐα βιοτεχνολογίας και κλινικών δοκιμών. Πρόσβαση εδώ.
• πηγή: https://singularityhub.com/2023/11/21/breakthrough-crispr-treatment-slashes-cholesterol-in-first-human-clinical-trial/